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慢性乙肝长期抗病毒治疗:单药还是联合?

干扰素治疗病毒性肝炎的昨天、今天和明天

肝移植现状及对我国肝移植的思考

成人活体肝移植对供体健康的影响

肝癌肝移植标准的变迁与思考

亚太地区丙型肝炎病毒感染的诊断处理和治疗共识(节选)

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咖啡对改善肝功能可能有益

13C-美沙西丁呼气试验可检测丙肝患者肝功能

幽门螺杆菌感染率下降 消化性溃疡发病并未减少

左氧氟沙星根除幽门螺杆菌的一线治疗方案

荟萃分析提示抗生素耐药影响Hp根除疗效

幽门螺杆菌根除新疗法——10天序贯疗法有望取代传统三联疗法

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活到７７

不错,好帖

Artemisia

强效、低耐药——实现慢乙肝长期治疗两大要素
     


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    抗病毒耐药研究一直是近年来乙肝治疗的全球热点。最近在广西南宁举办的一个乙肝治疗研讨会上,香港肝病学会主席、香港中文大学内科及药物治疗学系陈力元教授从概念性角度阐述了乙肝治疗中耐药的产生和预防策略。

   

    CHB治疗的目标

     慢性乙型肝炎(CHB)将导致肝硬化、肝癌,因此,CHB治疗的最终目标是为了防止肝硬化、肝癌等并发症的发生。AASLD 2007指南和2006年美国消化学会制定的乙肝治疗规范(Keeffe,et al)均强调,CHB治疗的首要目标是最大限度地长期持续抑制HBV复制,从而阻止疾病进展、最终延长患者生存时间并提高生活质量。

   

    CHB病毒耐药的困扰

     目前,CHB药物治疗有两个不同的方案,即干扰素和核苷类药物。核苷类似物是口服给药,使用方便,不良反应少,病毒抑制能力强。但疗程不确定,停药后存在复发的问题,同时有耐药的困扰。

     抗病毒治疗中耐药变异株的出现是病毒自然选择的结果。而由于治疗乙肝的核苷类似物只针对HBV多聚酶一个靶点,只能在这一类作用机制相同的几种抗病毒药物中选择,因此,HBV耐药问题比人类免疫缺陷病毒(HIV)更严重。

     病毒耐药出现后的临床表现包括HBV载量升高、ALT水平升高、疾病恶化。核苷类似物的主要耐药变异位点-核苷类药物包括拉米夫定(LVD)、替比夫定(LdT),都是经过M204位点变异途径产生耐药,LVD耐药位点为L180M和M204V/I, LdT为M204I;阿德福韦(ADV)耐药位点为A181T/V和(或)N236T,替诺福韦(TDF)为rtA194T/rtV214A/rtW215S,恩替卡韦(ETV)为M204V/I、L180M和S184G/S202I/M250V。

     Liaw YF等在严重肝纤维化或早期肝硬化患者中比较LVD与安慰剂的作用。研究表明,LVD治疗3年,49%患者发生M204I/V 突变,肝脏疾病进展率为13%,而3年后病毒未变异的患者疾病进展率为5%,安慰剂组疾病进展率为21%。因此,抗病毒治疗在疾病进展上的疗效由于耐药的出现而消失。

   

    针对耐药的策略

     陈力元教授表示,一个强效的抗病毒药物能够强力抑制病毒复制,减少耐药产生的机会,但是除此之外药物还需要具有高耐药基因屏障(耐药发生所需要的位点突变数目),才能够达到最大程度预防耐药的目的。这是预防耐药的最优策略。另一个治疗耐药的策略是耐药发生后的挽救治疗。目前借鉴HIV和HCV的治疗经验,又提出抢先治疗的概念,即在治疗的不同时间点评估患者对治疗的应答情况,及时调整治疗策略,以相应降低低耐药基因屏障药物的耐药风险,此所谓“路线图”的概念。

     1. 强效抗病毒预防耐药发生

     ⑴ 起始联合治疗预防耐药

     Lai等在2005年进行了一项Ⅱ期临床研究,比较LdT两种剂量和LVD单药治疗或分别与LVD联合治疗CHB的疗效和耐药发生率。结果表明, LdT单药和LdT+LVD联合治疗的抗病毒疗效无统计学差异。LdT单药耐药发生率为5%,LVD单药耐药发生率为21%,LdT+LVD联合治疗耐药发生率为12%。由于这两种药物都属于L-核苷类似物,耐药途径相同,应该避免使用这种联合策略。

     如需联合治疗,建议联合不同耐药机制的药物,如LVD与ADV。研究表明LVD+ADV联合治疗,与LVD单药相比,1年和2年的疗效没有统计学差异。LVD单药治疗1年和2年耐药发生率分别为20%和43%,而联合治疗1年和2年的耐药发生率分别为2%和15%,能够显著降低。然而,仍不很理想。起始联合用药可能减低耐药发生率,但不能将耐药的风险降至最低。

     ⑵ 起始强效和高基因屏障的核苷类药物治疗

     目前对于核苷初治患者选择具有强效和高基因屏障的核苷类药物起始治疗,能够将耐药发生的风险降至最低,此为现有的最理想策略。

     一项非头对头分析比较了目前上市的所有抗病毒药物对于核苷初治CHB患者HBV复制的抑制作用。在HBeAg(+)患者中,ETV治疗1~3年HBV DNA达到PCR法不可检测水平的患者比例分别为67%、80%和82%,高于LdT、LVD、ADV以及聚乙二醇干扰素。同时由于ETV需要3个耐药位点同时变异才可能产生耐药,具有高耐药基因屏障,所以其治疗长达4年的基因型耐药累计发生率为1.2%,为目前同类药物中最低。基于这两个特性,CHB患者长期接受ETV治疗能够持续获益。

     在另一项头对头研究中,65例HBeAg(+)核苷初治CHB患者接受ETV和ADV治疗,观察治疗48周HBV DNA自基线的平均改变。结果表明,ETV治疗组HBV DNA下降速度快,与ADV相比,治疗第10天HBV DNA降幅就有统计学差异。治疗48周后HBV DNA降幅比ADV治疗组高出2 log10以上,疗效强于ADV。根据12、24和48周PCR检测的HBV DNA水平对患者进行分层, ETV组PCR法不可检测比例从12周时的12%增加至48周时的58%,而ADV组则分别为9%和19%。ETV组48周时HBV DNA≥105 copies/ml的比例仅3%,ADV组则为47%。因此相对于ADV,ETV治疗具有更快更强降低乙肝病毒载量的能力。

     ⑶ 最大限度地提高抗病毒药物耐药的基因屏障

     研究表明,在现有的几种抗HBV的核苷类似物中,LVD耐药发生率最高,5年累计基因型耐药发生率约为65%。在HBeAg(-)患者中,ADV治疗5年累计基因型耐药发生率为29%。LdT 2年因基因型耐药导致病毒学反弹的比率在HBeAg(+)患者中为22%,HBeAg(-)患者为9%。而ETV最低,4年累计基因型耐药发生率为1.2%。

     ETV低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。在目前上市的核苷类药物中,仅ETV需要同时3个耐药位点变异才可能产生耐药,而其他药物仅需要1个耐药位点变异就能产生耐药。所以ETV是具有高耐药基因屏障的抗病毒药物。

     2. 抢先治疗(根据“路线图”预测治疗)

     在低耐药基因屏障的药物中,根据不同治疗时间点的患者应答情况,对应答不理想的患者及时调整治疗,以降低药物发生耐药的风险,这就是路线图概念,即根据病毒学应答情况制定治疗策略。

     在路线图中,部分应答或无应答者应换用基因屏障较高的药物。另外,24周预测的策略只能分辨耐药风险的高低,而低风险不等于没有风险。如LVD治疗24周,病毒载量<200 copies/ml的患者2年耐药发生率也有8%,病毒载量为300 copies/ml~3 log10 copies/ml的患者2年耐药发生率达24%。LdT治疗时则分别为4%和25%。

     ETV具有高耐药基因屏障,其4年耐药发生率仅1.2%,低于其他药物在路线图中判定的低风险患者。因此路线图对于ETV不太适用。

     3. 挽救治疗

     LVD耐药后,一般是采用ADV或ETV进行挽救治疗。改用ADV或ETV治疗的1年耐药发生率分别为18%和6%。

     产生LVD耐药后,再使用耐药基因屏障高的药物,将使其基因屏障减弱。继续换药治疗有可能出现越来越多的补偿变异,多重耐药的产生将导致无药可用。因此挽救治疗的策略并不被提倡。

     LVD耐药后最好选择ADV+LVD联合治疗,不过加药联合治疗的时机很重要。研究表明,在ALT还没升高时,大部分患者的HBV DNA可以阴转。但如果ALT升高后再加药,2年后仅50%患者HBV DNA阴转。因此,如果在不得已的情况下需要使用抗病毒效力弱的药物,必须定期用PCR检测HBV DNA,出现耐药立即加药治疗。

     图1 耐药策略评价

   

     总之,药物耐药在CHB治疗中是一个严峻的问题,多重耐药的产生将可能使现有的疫苗免疫失败。防止耐药产生最好的措施是预防,需要早期、快速使用强效、耐药率低的药物。基本的预防策略中需避免单药序贯治疗。挽救治疗是不得已而为之的无奈之选(图1)。如果可能,推荐使用最强效抑制病毒复制和最低耐药发生率的核苷类药物并提高患者的依从性。



沐雨 整理 陈力元 教授审校    责任编辑 张力

专题

[ 本帖最后由 Artemisia 于 2008-2-1 19:03 编辑 ]

Artemisia

肝癌肝移植经验谈
复旦大学附属中山医院肝外科     周俭 樊嘉 徐泱


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    术前选择合适的适应证

     国内外众多研究及我们的实践表明,术前选择合适的适应证可能是影响肝癌肝移植术后复发转移的最重要因素。最近,我们对2001年4月至2007年5月,由上海7家最大的肝移植中心组成的肝移植协作组施行的948例肝癌肝移植患者进行了总结。

     对其中554例符合我们在2006年提出的“上海复旦标准”(即单发肿瘤直径≤9 cm,或多发肿瘤≤3 个且最大肿瘤直径≤5cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm,无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移)的分析结果显示,术后1、4年生存率分别为88.2%和63.9%,无瘤生存率分别为86.5%和70.4%,与符合最严格的米兰标准的251例患者相比无显著差异,复发率也没有明显增加,但却使303例原来无法得益于肝移植的肝癌患者获得了宝贵的移植机会,从而获得了新生。

     由此可见,“上海复旦标准”在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下,显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者从肝移植中受益,可能更符合目前我国的国情。

     此外,目前我国的肝移植指征还存在过宽的现象,“上海复旦标准”明确把“大血管侵犯”、“淋巴结转移”及“肝外转移”等列为肝癌肝移植的禁忌证,摒弃了“姑息性肝移植”的概念,可能对规范目前我国肝移植秩序有一定的促进作用。

   

    辅助治疗及免疫抑制剂

     我们及国内外最新的研究结果显示,术前辅助治疗对肝癌肝移植的预后无显著影响,但对控制肿瘤的生长效果显著,能使患者在等待供肝期间因肿瘤进展而失去移植机会的比例下降。初步的研究数据表明,肝移植术后全身辅助化疗可能推迟肿瘤的复发时间。

     对于如何正确使用免疫抑制剂,在抑制术后排斥反应与过度抑制引起肿瘤生长间求得平衡,是肝癌肝移植要特别考虑的问题。我们的回顾性研究表明,对于超出米兰标准的患者,使用西罗莫司可降低术后肿瘤的复发转移率,但还有待前瞻性临床随机对照试验的证实。

     在肝癌肝移植预后因素研究中,我们发现大血管癌栓、淋巴结转移、Edmondson分级、镜下癌栓、肿瘤部位、播散灶及术前甲胎蛋白等对术后生存率及无瘤生存率均有显著影响。此外,肝癌组织血小板衍化内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、骨桥蛋白(OPN)、p53、CD34及CK19阳性者,提示预后不良。

   

    小结

     肝癌肝移植术后复发的防治主要包括以下4个方面:

     ▲ 术前 选择合适的适应证及肝动脉化疗栓塞、经皮酒精注射和射频消融等辅助治疗;

     ▲ 术中 彻底清扫及严格的无瘤技术、术中化疗及激素减量等;

     ▲ 术后 对于超米兰标准、有微血管癌栓及术前甲胎蛋白>300 ng/ml的患者,术后1~3个月后给予预防性化疗、减少激素用量和使用时间以及改用西罗莫司抗排斥方案等;

     ▲ 复发后的治疗 可采用放疗、化疗、手术切除、局部毁损术以及再移植等。



   责任编辑 廖莉莉

肿瘤

[ 本帖最后由 Artemisia 于 2008-2-1 19:04 编辑 ]

Artemisia

肝癌综合治疗经验共享
上海第二军医大学东方肝胆外科医院     吴东 沈锋 吴孟超


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    肝癌具有发病隐匿及高复发、高转移等特性。对多数患者,临床上仅依靠单一治疗方法往往并不能取得十分理想的效果,因此,目前临床上十分强调治疗的综合与协同作用,以弥补单一治疗存在的缺陷。

     目前,肝癌综合治疗形成几种主要组合形式,包括手术+术前或术后辅助治疗模式、二期切除模式、复发再切除模式、肝动脉化疗栓塞(TACE)联合微创治疗的模式以及肝移植+术前或术后辅助治疗模式等。但由于手术治疗仍是患者获得根治的主要方法,多数综合治疗方案仍是以手术为中心展开。

   

     手术+辅助治疗模式:争议尚存,仍待证实

     目前,手术+术后辅助治疗模式临床应用最多,特别是手术+术后TACE组合。鉴于肝癌术后复发率高,特别是多数患者复发高峰集中在术后7个月至1年(短期复发),国内外部分研究建议,术后1个半月左右时对患者行预防性TACE,可延长患者的无瘤生存期。但此组合目前还存在争议,有研究者认为,TACE的选择应结合患者肿瘤的根治程度、肝硬化程度及肿瘤的恶性程度等因素综合考虑。

     我院在1996年1月至2001年12月期间,对823例肝癌患者的手术资料分析表明,TACE的疗效与肝癌的分期密切相关。对TNM分期为Ⅲ期、Ⅳa期的患者,术后TACE可显著延长生存期。

     目前国际上对术前TACE的作用也存在争议。多数研究认为,术前TACE对延长生存期无显著作用。但我院近期的前瞻性研究结果显示,对部分如肿瘤数目多发、边界不清的患者,术前TACE+手术可较单纯手术有更好的作用。此外,对术后抗病毒治疗、免疫治疗以及中医中药治疗也在深入研究中。

   

     TACE+微创治疗模式:显示出1+1>2的作用

     关于TACE与微创治疗相组合的模式,国内外研究报告较多。多项随机临床研究显示,包括TACE+经皮酒精注射,TACE+射频消融以及TACE+经皮微波凝固等,都显示出1+1>2的作用。

     微创技术靶向性高、副作用小,与TACE结合,可更好地提高对肿瘤的“根治性”作用,特别是针对肝硬化肝癌,显示出其在肝功能保护和肿瘤控制方面的双重优势。

   

     二期切除模式:起步较早,疗效尚可

     肝癌的二期切除模式是我国较早进行研究的治疗模式,我院从1983年开始就对此进行了探讨,通过肝动脉结扎、术中肝动脉栓塞、放疗以及TACE等方法,部分原不可手术切除的巨大肝癌经治疗后可缩小,获得手术切除的机会,并可获得与一期手术切除相近的5年生存率。我院从1973年至1994年最早行二期切除的73例肝癌患者的5年生存率达到61.5%。

   

     复发再切除模式:长期生存较理想

     复发再切除也是我院最早提出的肝癌综合治疗模式,从1964年开始的首例肝癌复发再切除至今,我们对此模式进行了较为深入的研究,根据肝癌复发方式的不同,经过合适选择的患者接受再切除后仍可获得理想的长期生存。我院1例存活时间最长者(生存已达41年),即为肝癌复发再切除的患者。

   

     综上所述,多种模式的综合治疗在改善患者生活质量,延长生存时间上起到积极的作用,但临床上仍需更多的循证医学研究,以探讨更多有效的肝癌综合治疗模式,并在治疗方法的选择、序贯性等诸多方面建立更多的治疗规范,以进一步提高肝癌的治疗水平。



   责任编辑 廖莉莉

肿瘤

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首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心     张福奎 贾继东

    我国乙肝患者众多,且分布在不同科室,非肝病专科医师面对合并乙肝的特殊人群时,须掌握用药时机、药物选择以及用药方案。现参考欧美、亚太以及我国指南及共识,并结合其他相关的文献,对儿童、妊娠女性、失代偿乙肝肝硬化、应用化疗药物或免疫抑制剂患者等特殊人群的抗乙肝治疗进行论述。

    儿童患者

    　　慢性HBV感染儿童患者多数处于免疫耐受期,暂不予抗病毒治疗,但要定期监测肝功能和病毒学指标。如果患者ALT升高超过2倍正常上限,或者组织学有炎症活动证据,则应考虑开始抗病毒治疗,以减少将来发生肝硬化或肝细胞癌等严重肝病的风险。

    　　现阶段只有普通干扰素-α(IFN -α)和拉米夫定被美国FDA批准用于儿童乙肝患者的治疗,我国目前尚没有批准拉米夫定治疗儿童乙肝患者的适应证,也没有用于儿童的口服液剂型上市。

     　　IFN-α治疗儿童乙肝的疗效和成人相似,ALT水平升高和血清HBV DNA水平较低是治疗应答的最佳预测因素。1~17岁儿童的IFN-α剂量为:每次6 MU/m2,每周3次,最大剂量不超过每次10 MU。儿童患者对IFN-α的总体耐受性良好,但1岁以内患儿一般不用,以免发生严重的痉挛性双侧瘫痪等不良反应。聚乙二醇化干扰素α尚未被批准用于治疗儿童患者。

    　　拉米夫定治疗儿童患者安全有效,剂量3 mg/(kg·d),最大剂量不超过100 mg/d。有研究显示,拉米夫定治疗儿童患者1年、2年后的HBeAg血清转换率分别为22%和34%,需要注意长期用药后有发生耐药变异的风险。其他核苷(酸)类似物治疗儿童乙肝患者也应该和治疗成年患者一样有效,但需要更多的临床研究证实。

    妊娠患者

    　　由于IFN-α疗程固定,可作为育龄期未妊娠女性患者的治疗首选,IFN-α有抗细胞增殖作用,所以,治疗期间要注意避孕,意外妊娠者也应终止妊娠。服用核苷(酸)类似物治疗期间如发生妊娠,必须对妊娠女性的肝病程度(停药后肝炎复发的风险)、继续治疗可能带来的益处以及胎儿可能的潜在风险进行权衡。 FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦分类为C级,替比夫定分类为B级,但只有拉米夫定有更多的临床证据证明其在妊娠女性中使用的安全性。

    　　妊娠女性应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播,尚缺乏足够证据。有报告称,高病毒血症的HBsAg阳性孕妇妊娠期的后三个月应用拉米夫定治疗,并结合给新生儿注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗,可进一步降低HBV母婴传播的风险。

    乙肝肝硬化患者

    　　早期肝硬化、肝功能代偿良好的患者可谨慎应用IFN-α,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐步加量;进展期肝硬化如应用IFN,有导致肝脏失代偿的风险,最好应用核苷(酸)类似物治疗。

    　　核苷(酸)类似物可快速抑制HBV复制,但临床起效需要3~6个月,所以,对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始治疗,不需要强调HBV DNA高水平及ALT水平升高等而延误了治疗时机。

    　　对拉米夫定发生耐药的患者及时加用阿德福韦联合治疗,优于换用阿德福韦单药治疗。考虑到需要长期治疗,也可首选阿德福韦或恩替卡韦等耐药风险较低的药物。

     　　由于阿德福韦抗病毒作用相对较弱并且有潜在肾毒性,一般对于失代偿乙肝肝硬化应慎重,作为初始单药治疗。有报告显示,阿德福韦治疗第1年期间,失代偿肝硬化患者有28%发生了肾毒性,这是由于肝硬化的进展为肝肾综合征,还是由于阿德福韦的直接肾毒性作用尚不清楚,阿德福韦用药期间应至少每3个月监测血清肌酐值。

    　　应用免疫抑制剂或化疗药物的患者

    　　HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有20%~50%可发生不同程度的HBV再活动,多见于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前HBV DNA高水平以及应用大剂量糖皮质激素或蒽环类药物的患者,类风湿关节炎或炎性肠病患者应用抗肿瘤坏死因子治疗也可引起HBV再活动。

     　　许多研究结果均表明,拉米夫定预防性治疗可有效减少化疗患者的HBV再活动,并保证化疗方案的顺利实施和完成。如果预期疗程较短(<12个月),可用拉米夫定或替比夫定;如果预期疗程较长,则首选耐药风险较低的阿德福韦或恩替卡韦,恩替卡韦较阿德福韦起效快,更为适宜。因为IFN-α具有抑制骨髓及诱发肝炎活动的副作用,不适宜用作预防性治疗。

    　　一般于免疫抑制剂或化疗方案前1周开始预防性治疗。基线HBV DNA水平<2000 IU/ml的患者应在完成化疗或免疫抑制治疗后继续治疗3~6个月,而基线HBV DNA水平高(>2000 IU/ml)的HBsAg阳性患者应继续治疗更长时间,最好达到慢性乙肝的治疗终点。

    　　对于HBsAg阴性、但HBcAb阳性或伴随HBsAb阳性的患者,应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物诱发HBV再活动的概率非常小,对这些患者要密切监测HBV DNA和ALT水平,一旦有HBV再活动的证据,最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。例外的情况是,HBsAg阴性、 HBcAb阳性的患者应用利妥昔单抗也可激活HBV,故只要患者HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。

    　　需要注意的是,抗乙肝药物的说明书适应证并没有包括这些特殊人群,用药前要向患者及其家属讲明治疗的必要性和注意事项,最好让患者签署知情同意书,以保护患者的知情权、提高其对治疗及随防的依从性。

    儿童患者:ALT>2×ULN、炎症活动时,采用IFN -α或拉米夫定治疗

    乙肝肝硬化患者:对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始核苷(酸)类似物治疗

    妊娠患者:妊娠期间应用核苷(酸)类似物是否可以阻断母婴垂直传播尚无充分证据

    应用免疫抑制剂或化疗药物患者:只要HBcAb阳性,在应用利妥昔单抗前即应给予预防性抗病毒治疗

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香港中文大学研究人员对肝移植术后患者进行长达7年的随访研究表明,应用拉米夫定单药预防,或对拉米夫定耐药者加用阿德福韦补救治疗,可有效防治肝移植患者HBV复发。文章发表于《医学病毒学杂志》 [J Med Virol 2009,81(2):224]。

    　　研究者对1999~2003年期间因慢性乙型肝炎而接受肝移植患者中,至少被随访12个月以上者进行了研究。

     　　对24例肝移植患者随访272周,其中7例患者发生HBV复发,1、2、3、4、5、6年HBV累积复发率分别为8%、13%、28%、35%、 35%和49%。HBV复发时的HBV DNA水平为910244 copies/ml,对4例患者采用直接测序法检测到rtM204I变异的发生,另外3例患者由于HBV DNA水平太低而无法进行测序。6例患者的ALT水平升高但无肝性脑病等发生。加用阿德福韦治疗150周后,最后一次随访时,6例患者ALT水平正常,2 例患者HBV DNA检测不出,2例患者为100~1000 copies/ml,3例患者为10000~100000 copies/ml,未检测到对阿德福韦的基因型耐药。

   

    点评

    　　目前国内外多建议采用长期小剂量乙肝免疫球蛋白加口服拉米夫定或其他核苷(酸)类似物,来预防肝移植后HBV复发。这项研究的作者认为,只用拉米夫定/阿德福韦酯也可有效预防肝移植后HBV复发。但其为回顾性小样本观察,而且在加用阿德福韦酯的患者中,尽管未检测到对阿德福韦酯耐药,但有高达43%的病例HBV DNA水平>104copies/ml,因此其结论所依据的资料尚不够充分。(北京友谊医院 贾继东)

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以色列学者的研究表明,HBeAg阴性慢性乙肝患者应用恩替卡韦或拉米夫定治疗48周达到“应答”即停药容易复发,而恩替卡韦延长治疗1年以上可维持病毒学和生化应答。文章在线发表于2008年11月19日的《肝脏病学杂志》(J Hepatol)。

     　　研究者对治疗48周时达到方案定义的“应答”标准(HBV DNA<0.7 MEq/ml且ALT<1.25倍正常上限)者停药随访,对仅达到方案定义的“病毒学应答”(HBV DNA<0.7 MEq/ml,但ALT≥1.25倍正常上限)者,继续治疗至达到“应答”或至96周终止治疗。

    　　结果显示,恩替卡韦或拉米夫定治疗48周后发生“应答”的患者停药24周后,分别只有3%(7/257例)和5%(10/201例)HBV DNA水平维持在300 copies/ml以下,第2年继续治疗的54例患者中,最后用药期间检测时,恩替卡韦或拉米夫定治疗组分别有85% (22/26例)和57% (16/28例) HBV DNA水平仍维持在300 copies/ml以下,第2年治疗期间,两种药物的安全性资料相似。

   

    点评

     　　本研究再次说明,对HBeAg阴性慢性乙肝需要长期抗病毒治疗。亚太地区和我国的指南建议,在达到HBV DNA检测不到和ALT复常后再巩固治疗1年至1年半,可考虑停药。美国肝病学会指南更推荐直至HBsAg消失,甚至HBsAg血清转换才能停药,事实上意味着绝大多数患者需长期用药维持。(北京友谊医院 贾继东)


张福奎    责任编辑 郑桂香

消化·肝病

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台湾学者进行的研究显示,在接种过乙肝病毒(HBV)疫苗的儿童中,约10%会发生HBV隐性感染。该文章发表在今年2月的《肝脏病学杂志》(J Hepatol 2009,50:264)上。

     该研究是在台湾地区进行的,随机纳入46名HBsAg阴性接种过HBV疫苗的儿童,检测其血清HBV标志物、HBV DNA滴度、前S、S和前核心/核心基因。

     23名儿童(50%)监测到HBsAb,其阳性率随年龄增加而降低。根据至少两个区域巢式聚合酶链反应(PCR)扩增呈阳性进行分类,5名(10.9%) 儿童被分类为隐性HBV感染,这些儿童的HBV DNA滴度较低,平均为1.60 × 104 copies/ml。

     S基因的序列分析显示,隐性感染的病毒分离株发生变异,检测到C139S 疫苗逃逸突变,未检测到G145R 疫苗逃逸突变。前S区域发现变异和缺失,在可导致免疫抗原决定簇和功能部位丢失的前S3’端,前S缺失更常见。

     研究者认为,本研究样本量较小,尚属初步研究,需要在大样本人群中进行深入研究来验证该结果。


李瑶    责任编辑 孙晓庆

消化·肝病