治疗篇 如何判定治疗对象(1) ALT水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象,原因是: ALT不一定是反映肝组织有坏死炎症和纤维化的敏感指标 其他影响ALT的因素:BMI、性别、血脂和糖代谢异常,以及是否接受血液透析 ALT升高可发生于各种情况,如HBeAg消失前、一些药物治疗及其他病毒感染 多数亚洲患者ALT正常,但>1/3为慢乙肝 建议患者ALT水平应结合血清HBV DNA水平和年龄考虑 如何判定治疗对象(2) HBV DNA的治疗阈值
目前和肝脏疾病进展相关的病毒DNA水平阈值还不清楚 HBV DNA<105copies/ml也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危险 不可能确定一个HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是HBeAg阴性慢乙肝 敏感实时的PCR检测HBV DNA成为随访CHB最有用的检测手段 建议: 反复检测HBV DNA、ALT或行肝活检诊断CHB 用灵敏的实时PCR法,准确评估基线及治疗中的HBV DNA水平,准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹 治疗目标 获批准的抗病毒乙肝治疗药物 1992~2005有五个药物在美国批准用于乙肝治疗 IFN α-2b 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 PEG-IFN α-2a HBV基因型 有限的资料证明HBV亚型可能和临床终点有关 基因亚型尚未被证明与口服核苷(酸)类似物的应答相关 基因亚型显示出与干扰素的应答相关 A、B亚型对干扰素比C、D亚型有更好的应答 A亚型对PEG干扰素α-2b有较高的e抗原血清学转换率 A、B亚型对PEG干扰素α-2b有较高的e抗原消失率 亚洲CHB患者特点 多数是由围产期传播 HBeAg会存在较长时间,ALT趋于正常,血清HBV DNA可能较高 感染30~40年后才发生HBeAg的清除和血清学转换 感染60~70年后易发展为肝硬化和肝癌,且常在HBeAg血清学转换后发生 对亚洲患者干扰素很难清除HBV 最近的随访研究表明,这些患者用干扰素治疗后,即使HBeAg血清学转换,仍有91%患者血清中用PCR可测到HBV DNA,其肝硬化和肝癌的发病率仍较高 HBeAg阳性慢性乙肝治疗 HBeAg阳性慢乙肝治疗期限及治疗监测 治疗监测频率 阿德福韦、恩替卡韦治疗:至少每6个月一次 拉米夫定:应更频繁监测以早期发现耐药 建议 HBeAg血清学转换,且HBV DNA降至PCR转阴后,再继续治疗6~12个月 如HBeAg血清学转换但HBV DNA仍可测到且较稳定,应再继续治疗6个月,如仍维持HBeAg血清学转换,可考虑停药(对非肝硬化患者) 如患者复发,可再治疗 如HBeAg阳性患者无HBeAg血清学转换,应长期治疗 HBeAg阴性慢性乙肝治疗 HBeAg阴性慢乙肝的治疗期限及治疗监测 治疗中患者应每6个月监测血清HBV DNA(PCR法)及 ALT 干扰素的治疗疗程还不清楚,但长期治疗(12个月)比短期治疗(4~6个月)在停药后能更好维持病毒学应答 如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗 肝硬化CHB患者的治疗 肝硬化患者的治疗期限及治疗监测 认为肝硬化患者应长期和终身治疗 选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性,HBsAg消失为止 治疗时每3个月进行1次监测 治疗前和治疗过程中监测肾功能,尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更为重要 进行免疫抑制剂或化疗的 乙肝患者治疗 HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时20%~50%患者HBV复制再活动,血清HBV DNA和ALT升高 对HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时,应进行预防性抗HBV治疗,并在治疗停止后再维持抗HBV病毒治疗3个月 如治疗需6个月以上,建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定
妊娠乙肝患者治疗 拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品。(C类分级的定义:动物研究证明药物对胎儿有危害性,或尚无设对照的妊娠妇女研究,或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后,方可使用) 孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期,并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊。在病情允许的情况下,应将抗病毒治疗推迟至生育以后 如果孕期使用抗病毒治疗不可避免,建议拉米夫定作为孕妇乙肝治疗的一线药物,但如要长期治疗,则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 联合治疗 联合治疗的益处目前还不十分明确有待更多的研究 一些研究表明,拉米夫定/IFN联合治疗有相加效果,但需要大量设计良好的研究证实 最近对PEG IFNα-2a临床试验表明,对HBeAg阳性和阴性患者,用PEG IFNα-2a和拉米夫定联合治疗与单独PEG IFNα-2a治疗1年后比较,无额外疗效 但同样的研究表明,阿德福韦酯与拉米夫定联合治疗并不比单一拉米夫定疗效好。联合治疗对预防耐药可能更有效,但需要有大量设计良好的研究证实 耐药篇 抗病毒耐药的定义 治疗引起的变异 YMDD 变异:拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚酶活性位点的改变,导致对某些抗病毒药物的耐药 对阿德福韦耐药:在逆转录酶的基因编码区的B和D区有2个主要突变A181V/T和/或 N236T 恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药证据,但基因耐药在拉米夫定耐药突变的患者(I169, T184, S202, M250)中被证实 乙肝病毒耐药基因变异累计发生率 抗病毒耐药预防 使用强效且有高耐药基因屏障的药物 如早期应答不理想则换药 避免单药序贯治疗 可能时用联合治疗 抗病毒药物交叉耐药情况(体外) 交叉耐药分析 在实验室分析中,几种耐药变异影响对其他药物的敏感性 对治疗结果的影响尚不明确 耐药监测 用两种检测HBV DNA法证明患者血清HBV DNA水平较治疗时最低水平升高1log,可确定为临床耐药 拉米夫定治疗应每3~6个月监测 阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后,应每6个月监测 对进展性肝病患者,应更经常监测(即每3个月) 总结篇
治疗 HBeAg阳性患者 治疗标准: HBV DNA >105 copies/mL ALT升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 治疗终点: PCR法HBV DNA阴转 HBeAg血清学转换同时HBV DNA PCR检测阴转,再治疗 6~12个月方可停药 HBeAg阴性患者 治疗标准: HBV DNA >104 copies/mL ALT升高而非2ULN,同时ALT正常者也可考虑治疗 治疗终点:长期治疗无限期 拉米夫定不再推荐做一线治疗药物(除外失代偿肝硬化) 核心变化 治疗更积极,DNA起点倾向偏低 ALT正常值上限建议降低: 男性30IU/L 女性19IU/L ALT较正常升高开始治疗而非2倍ULN ALT正常的患者肝活检有病变也考虑治疗 拉米夫定不再推荐做为一线治疗药物(除外失代偿肝硬化) [em11][em11][em11] |