肝硬化的病理学 小节论述

liver411

作者：佚名 文章来源：不详

肝硬化的病理学

一、形态学特征

肝硬化形态学特征，是弥漫性肝纤维化所形成的纤维隔及肝小叶结构改建所形成的硬化性结节或假小叶。肝脏在慢性炎性病变不断刺激下，成纤维细胞增生，合成大量胶原纤维，导致弥漫性纤维增生及纤维束形成。肝小叶1带碎屑状坏死时，肝纤维化自汇管区向另一汇管区延伸，形成汇管区至另一汇管区的桥架（portal-portal　fibrous　bridge）纤维隔，称为主动隔；肝小叶3带肝细胞融合性坏死时，形成肝小叶中央至汇管区的桥架（central-portal　fibrous bridge）纤维隔，称为被动隔。两种纤维隔分别或同时包绕残存肝小叶或再生结节，导致肝小叶结构性改建，肝窦位于结节的外周，门脉血流绕过结节内的功能性肝细胞而分流，致使结节中心的门脉血氧供应相对不全。结节外周完全被纤维隔包绕时，称为完全性硬化性结节（complete cirrhotic nodule）/假小叶，不完全包绕者称为不完全性硬化性结节（incom-plete cirrhotic nodule），一旦出现硬化性结节，提示已进展至肝硬化。不管病因为何，肝硬化的形态学特征都是一致的---。肝细胞坏死是肝硬化的始动因素，但当进展至肝硬化时，肝细胞坏死可能已不复存在，因此它不是肝硬化形态学的必备条件。硬化性结节由于门脉血供短缺，在某种应激状态下（如出血、感染、手术创伤），可诱发肝细胞继发性变性、坏死，这可解释晚期肝硬化患者往往因某种应激状态而出现的肝功能衰竭。

肝硬化形态学特征的界定，必须同时具备弥漫性肝纤维化及正常肝小叶结构被破坏的结节性改建，缺一不可。肝纤维化是肝硬化的前驱病变，但不是肝硬化的同义词，右心衰竭引起的肝小叶3带纤维化、胆汁淤积引起的肝小叶1带肝纤维化以及肝门脉硬化症（hepato-portal sclerosis），它们均缺乏结节性改建，不能称为肝硬化；部分结节性转化（partial nodular transformation），仅有增生性结节而无肝纤维化，亦不能称为肝硬化；先天性肝纤维化（congential hepatic fibrosos）既有增生性结节，又有肝纤维束包绕，但结节内属正常肝小叶结构，也不能视为肝硬化；局灶性结节增生（focal  nodular hyperplasia），即使伴有纤维化，由于病变呈局限性，同样不能认为是肝硬化。

二、病理分类

根据世界卫生组织工作小组制定的肝硬化形态学标准，按结节大小分为三种类型：①小结节性肝硬化：结节大小比较均匀，一般<3mm，最大不超过10mm，纤维隔较规则，再生结节较少；②大结节性肝硬化：结节较粗大，大小不均，直径一般>3mm，最大可达数厘米，纤维隔不规则，再生结节多见；③混合性肝硬化：小结节和大结节两种形态在同一肝脏中混合存在，二者比例基本相同。上述分类并不是固定不变的，例如小结性肝硬化在应激状态下，通过继发性的坏死、再生、改建，可转变为大结节性或混合性肝硬化。

不同病因的肝硬化，虽有其病理学特征，但在一般情况下，不同的病因可以引起相同的病理学改变，如病毒性及酒精性均可引起小结节性肝硬化；相同的病因又可引起不同病理形态学改变，例如病毒性肝炎既可引起大结节性、也可引起小结节性肝硬化。

除根据结节的大小分类外，也有根据结节内所含腺泡功能单位分为以下三型：①单腺泡性肝硬化（monoacinar　cirrhosis）：至少75%的病变区是由单腺泡组成的，其特征是结节内不含有或只含有一个汇管区；②多腺泡性肝硬化（multiacinar　cirrhosis）：至少75%的病变区是由多腺泡功能单位组成的，其特征是结节内含有1个以上的汇管区；③混合腺泡性肝硬化：单腺泡性及多腺泡性硬化性结节至少各占病变区25%以上。肝静脉小支闭塞的多少，反映了单腺泡性与多腺泡性硬化性结节的功能差异。如果肝静脉小支全部闭塞，则不含或只含有1个汇管区，提示门脉血流短缺，如单腺泡性硬化性结节；若肝静脉小支只部分闭塞，则含有1个以上的汇管区，提示仍保留有一定的门脉血供，如多腺泡性硬化性结节。

三、肝脏组成成分的改变

肝脏为细胞成分与非细胞成分（基质及液体间隙）所组成。细胞成分出总肝容积的80%，基质及液体间隙占20%。细胞成分中80%为具有功能的肝实质细胞，其余20%为非实质细胞，后者包括Kupffer细胞、星形细胞、成纤维细胞等。基质成分以胶原蛋白为主，占全肝总量7．5g/1500g，其他如葡胺多糖（glucoaminoglycan）及蛋白多糖（proteoglycan）的含量较少。正常肝细胞成分与非细胞成分呈高度有序的排列，而且细胞与细胞、细胞与基质间有极其精密的联系，例如葡胺多糖呈网状分布，包绕肝细胞并伸入于肝细胞内，传递细胞内外信息，调控细胞的表型（phenotype），在正常情况下，各成分保持相对的稳定性，但在病理情况下，任何一种成分的变化，必然引起另一些成分的变化，例如肝细胞坏死，必然引起另一些肝细胞再生，如成纤维细胞增生，以及基质的沉积，故Rojkind等把肝脏的组成成分比拟为一个生态系统。肝硬化引起肝脏生态系统的变化，在形态学上有以下几方面的改变。

（一）细胞成分的改变

以晚期肝硬化为例，具有功能性的肝实质细胞只有正常的1/3，而非实质细胞如成纤维细胞较正常增加4倍，这种细胞成分的改变，严重影响肝脏的生物代谢功能，达一定程度时表现为肝功能衰竭。

（二）基质成分的改变

胶原蛋白较正常增加5倍，Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比值由正常的1增到2以上，基质成分量与质的改变，影响细胞内、外环境，可改变细胞的表型，例如某些蛋白的合成增加（如肌动蛋白，actin），而另一些蛋白的合成则减少（如血清白蛋白、凝血酶原等），严重者肝细胞发生间变。

（三）液体间隙的改变

主要是肝血窦及窦周间隙（Disse间隙）的改变。毗邻血窦内皮的星形细胞转变为肌成纤维细胞，大量分泌胶原纤维，沉积于肝窦壁内、外，使肝窦毛细血管化并狭窄/闭塞，既影响肝窦血循环与肝细胞间的物质交换，又使门脉血流受阻，是为窦性梗阻；此外，小叶下肝静脉最易遭受硬化性结节的压迫、纤维组织的收缩牵引，以及邻近组织炎症的刺激而闭塞扭曲，使门脉血流输出道阻塞，是为窦后性梗阻。所有因肝细胞变性、坏死所致的肝硬化，其液体间隙的改变都以窦性、窦后性梗阻为主，这是肝硬化门脉高压症的发病基础。

[此贴子已经被作者于2006-8-26 7:53:27编辑过]

liver411

肝硬化的并发症

一、消化道出血

食管、胃底静脉曲张出血，是肝硬化最常见且最凶险的并发症，其次为门脉高压性胃病、急性胃黏膜糜烂、胃和十二指肠溃疡出血，异位静脉曲张出血相对少见。

二、感染

肝脏不仅作为全身物质代谢的枢纽，而且也是人体内、外环境的屏障，起着廓清、净化血液与免疫防御的重要作用。肝硬化时，此种屏障作用减退，滋生各种感染，促进疾病的发展与病情加重。常见的并发感染为胆道、肠道、呼吸道及泌尿道感染，常见的严重感染为自发性腹膜炎与败血症。感染与下列因素有关：①肠道菌丛紊乱与过度生长和移位；②肝内、外分流，病原微生物泛溢至体循环；③Kupffer细胞功能减退；④巨噬细胞功能受损。

三、电解质平衡紊乱

以低钠、低钾、低氯血症常见，一方面由于摄入减少或排泄增多（利尿），另一方面由于细胞能量代谢障碍，细胞膜Na+-K+-ATP酶活性减弱，不能维持细胞内外钠、钾梯度，钠内流和钾外溢并排泄于体外。体内总钠是增加的，但因高动力循环及水潴留大于钠潴留，故表现为稀释性低血钠，低于120mmol/L时，可出现神经-精神症状，预后极差；低钾、低氯血症常引起代谢性碱中毒，是致肝性脑病的常见诱因。此外低钙、低镁血症亦较常见。

四、肝性脑病（HE）

肝性脑病有自发性者，也有一定诱因引起者，常见的诱因有消化道出血、细菌感染、应用利尿剂治疗腹水引起的低钾、低氯、碱中毒、氮质血症、镇静药等。曾认为普萘洛尔可诱发肝性脑病，但未确证。晚期肝硬化因代谢改变可引起肝脑变性，临床表现有记忆减退、思维迟钝、智能障碍、动作呆板及一定程度的精神异常。发作性肝性脑病早期的特征为性格改变、语无伦次、昼夜睡眠颠倒及扑翼样震颤，晚期的特征为昏睡或昏迷。

五、肝肾综合征（HRS）

HRS是肝硬化终末期的并发症，常伴有难治性腹水；黄疸程度不一，亦有始终不出现黄疸者。发病前常有一定诱因，如强烈利尿、大量腹腔穿刺放液、消化道出血、严重感染以及电解质紊乱。

六、肝细胞性肝癌（HCC）

肝硬化病人，男性，年龄40岁以上，并有乙肝或/及丙肝病毒感染者，属原发性肝癌高危人群。晚期出现典型临床表现时，诊断并不困难，早期缺乏特异症候，容易被忽视而漏诊。肝硬化出现下列非特异症候时，应高度警惕HCC之可能：①不明原因的发热，能排除感染者；②乏力，消瘦，体重进行性减轻者；③消化系统症候及肝区/右上腹疼痛进行性加重，用一般治疗难以缓解者；④肝脏短期内进行性肿大者。出现上述任何现象之一者，均应进行HCC的相关检查。

七、肝肺综合征

肝硬化时，肺部因血流动力学改变，可出现肺功能异常，称为肝肺综合征。50%的失代偿性病人，可见动脉氧分压降低、肺通气灌流比失衡，临床上出现不同程度的低氧血症，杵状指较常见，明显紫绀及呼吸困难的较少见。肺前毛细血管舒张，肺循环扩张及间质水肿，肺弥散容积（pulmonary　diffuse capacity）缩小，患者由平卧变为直立体位时，由于大量血液淤积于肺底部异常扩张的血管，动脉氧压迅即降低10%以上，可出现气短，平卧时可缓解。肝硬化门-腔分流术后，约1%的病人出现肺动脉高压，可引起呼吸困难、晕厥、咯血、心前区痛、右心增生性肥大。

八、门脉血栓形成

在肝硬化门脉高压者中，门脉血栓形成的发生率为0．6%，在门脉血栓形成者中，约1/4的病人有肝硬化。

（一）发病原因

肝硬化门脉血栓形成的因素，归纳起来有下列几点：

1．门脉血流迟缓、淤积  门脉血管阻力增加，致门脉血流迟缓、淤积，这是门脉血栓形成的基础。

2．门脉高压相关性手术致门脉血管床损伤  如门-腔分流术，食管、胃底静脉断流术及/或脾切除术，它们引起门脉血栓形成率高达22%。

3．创伤性检查与治疗  如经皮经肝或经脾门脉造影、经颈静脉肝内门体支架分流术（TIPS）、门脉介入栓塞治疗等，均有可能引起门脉血管损伤。

4．腹腔内感染  如自发性腹膜炎、胆囊炎、胰腺炎、肝脓肿等，可引起门脉血管炎症性损伤。

5．并发肝癌  通过门脉迁徙性转移、癌栓形成，直接侵蚀门脉血管床，引起门脉血栓形成。

（二）临床表现

因血栓形成的速度，累及的部位、范围，以及病因等因素，其发病有缓急之分，常分为急慢性两型。

1．急性型  多因外伤、手术创伤、创伤性检查与治疗等引起，最短发病时间为6天。门脉主干、脾静脉血栓形成时，患者脾脏短期内迅速肿大，胃底、食管静脉曲张、上消化道出血常为首发症状。若血栓累及肠系膜上静脉起始部时，则可出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛、血便、腹膜炎以及麻痹性肠梗阻等征象。

2．慢性型  肝硬化并发腹内感染（如自发性腹膜炎）及肝癌等引起者多见。起病缓慢，自起病至血栓形成可历时数月或数年，门脉主干及脾静脉血栓形成时，脾脏呈缓慢渐进行肿大，胃底、食管静脉曲张；如果门脉血流通过腰静脉引流时，可以不形成胃底、食管静脉曲张，但形成腰静脉曲张。血栓逐渐延伸至肠系膜时，则出现腹水。

（三）诊断

肝硬化以外原因引起的门脉血栓形成，在排除肝硬化门脉高压症的基础上，诊断并不十分困难；若问脉血栓形成并发于肝硬化门脉高压症，则诊断并非易事，因肝内与肝外门脉高压症重叠，不易识别与鉴别，故本病的临床诊断发病率远较尸检者低，下列几点可供诊断参考。

1．创伤  有手术创伤、创伤性检查或创伤性治疗史，短期内脾脏进行性肿大，上消化道出血或出现腹痛、血便、腹膜炎症征象时，应高度警惕急性门脉血栓形成。

2．感染与肿瘤  有腹腔内感染史或并发腹腔内肿瘤（包括肝癌），脾脏缓慢渐进性肿大，腹水渐进性聚积，左腰静脉曲张时，应高度怀疑慢性门脉血栓形成。

3．影像学检查  是诊断本病无可替代的方法，超声波尤其是彩色多普勒，能提示门脉血栓的部位及其血流趋向，常作为本病的首选检查，CT、磁共振亦可提示血栓部位及范围，具有与B超同样的诊断价值。选择性肠系膜上动脉和脾动脉血管选影，可间接显示门脉影像，确定血栓的部位和门体侧支循环的分布。

liver411

肝硬化的诊断

一、诊断的新概念

在世界肝病学会年会（1994年，墨西哥、坎肯）上，专家小组提出的慢性肝炎（含肝硬化）诊断、分型、分期的建议中，把肝硬化作为慢性肝炎发展的最终阶段，对其诊断提出了相应的建议。

1．病因诊断  以病因为肝硬化诊断的依据，尤其病毒性肝炎所致的肝硬化，更应以相关性病毒性肝炎来命名，如乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、乙型+丁型肝炎肝硬化等。

2．形态学特征  以描述形态学特征命名的肝硬化，如小结节性肝硬化、大结节性肝硬化，混合性（大、小结节性）肝硬化的病理诊断，仍予保留，宜与病因诊断配合使用；病因不详时，则注明病因未明，例如大结节性肝硬化，乙型肝炎性或病因未明。

3．特殊类型  有些特殊类型的慢性肝病，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎，肝豆核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症，仍沿用原名。

4．应废弃的命名   如门脉性肝硬化、坏死后性肝硬化、Laennec肝硬化、营养性肝硬化。

二、临床诊断依据

肝硬化有典型临床表现时，诊断并不困难，隐匿性代偿性肝硬化，因缺乏典型的临床表现，诊断有一定困难。临床诊断需结合病史、体检、生化检查、影像学检查等进行综合分析判断，必要时进行特殊检查，包括肝活组织学检查，以资确诊。临床诊断依据如下：

1．肝脏质地与皮肤改变  肝脏质地改变是诊断肝硬化的重要依据之一，扪诊时质地坚实或坚硬，边缘锐利不规则，表面不平有结节感。如肝脏难以触及时，肝面容对诊断亦具有重要意义；蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张，常见于肝硬化，偶可见于其他急、慢性肝病，对诊断具有相对参考意义。

2．侧支循环开放  脾脏肿大、侧支循环开放（腹壁静脉曲张及食管静脉曲张）及腹水是门脉高压症的三大征象，其中侧支循环开放对诊断门脉高压症具有特征性，腹水、脾大的原因很多，需排除其他疾病后，才具有诊断意义。

3．低白蛋白及高γ-球蛋白血症  是肝硬化临床诊断的重要依据，二者常同时存在，A/G比例倒置。

4．病因根据  如HBV、HCV、HDV感染史，长期酗酒史，药物中毒史，以及引起肝硬化的相关肝外疾病史（如心源性疾病）。

以上4项中，有任何3项条件者即可作出临床诊断。

三、肝功能代偿与失代偿的诊断

（一）代偿性肝硬化

指早期肝硬化，一般属Child-Push　A级。

1．可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状，但无明显肝功能不全的表现。

2．肝脏储备功能正常或基本正常，血清胆红素<2mg/dl（<35μmol/L），血清白蛋白正常或偏低但仍≥35g/L，凝血酶原活动度>60%。

3．可有门脉高压症：轻度食管静脉曲张，但无腹水、上消化道出血及肝性脑病等。

（二）失代偿性肝硬化

指中、晚期肝硬化，一般属Child-Pugh   B/C级。

1．有明显失代偿症征。

2．肝脏储备功能异常：血清白蛋白＜35g/L，A/G<1．0，血清胆红素>35μmol/L，凝血酶原活动度<60%。

3．可出现腹水、肝性脑病及门脉高压引起的食管-胃底静脉明显曲张或破裂出血。

四、炎症活动性与静止性的诊断

1．活动性肝硬化  血清酶活性升高，特别是ALT、AST升高，升高的程度与炎症活动性呈正相关。可伴有不同程度的黄疸。有些病例血清ALT、AST正常或轻度升高，但γ-谷氨酰转肽酶呈中度或明显升高，在排除其他原因（如胆道疾病、淤胆、肝癌等）后，亦提示慢性炎症活动性的持续存在。

2．静止性肝硬化  血清酶活性正常，特别是ALT、AST活性正常；一般无明显黄疸，γ-谷氨酰转肽酶亦正常（排除其他原因后）。

五、鉴别诊断

1．慢性肝炎  代偿性肝硬化宜与各种原因引起的慢性肝炎鉴别，代偿性肝硬化有一定程度的门脉高压症，慢性肝炎则否。影像学检查可协助鉴别诊断。

2．窦前性门脉高压  代偿性肝硬化门脉高压应与窦前性门脉高压症鉴别，肝内窦前性门脉高压症包括先天性肝纤维化，肝门脉硬化症，肝血吸虫病，再生性结节性增生，此类门脉高压症病人的肝功能损害相对较轻，嵌塞肝静脉压不升高，藉此可与肝硬化窦后性门脉高压症鉴别，确定诊断需进行肝活组织学检查。肝外性门脉高压症如门脉血栓形成，超声影像学及CT等可测定血栓的部位、范围以及侧支循环的趋向，对鉴别诊断有重要参考价值。

3．腹水  失代偿性肝硬化腹水应与Buddi-Chiari综合征、慢性肝小静脉闭塞病（chronicveno-occlusive　disease；VOD）、缩窄性心包炎等循环障碍所致的腹水鉴别。Buddi-Chiari综合征、缩窄心包炎所致腹水，常误诊为肝硬化腹水，主要原因是在鉴别诊断时，未考虑这两种疾病，其实这两种疾病有其自身的特征表现，只要将二者纳入于鉴别诊断范围，诊断一般不难，VOD常见于骨髓移植、肝放射/化疗之后，确定诊断需肝活组织学检查鉴别。此外，肝硬化腹水的血清-腹水白蛋白浓度梯度>1．1g/L，而循环障碍性腹水者<1．1g/L，有重要鉴别诊断价值。

结核性腹膜炎、腹腔肿瘤、腹膜种植性转移癌所致的腹水性质多为渗出性、血性，其血清-腹水白蛋白浓度梯度亦<1．1g/L，腹水常规检查亦截然不同，这些均有助于鉴别诊断。

4．脾脏肿大  轻度肿大者，宜与慢性肝炎、特发性血小板减少性紫癜、慢性溶血性贫血、霍奇金病及慢性感染性疾病鉴别；中度以上肿大者，宜与慢性白血病、恶性淋巴瘤、慢性疟疾、戈谢（Gaucher）病、尼-皮（Niemann-Pick）病、血液病（真性红细胞增多症，地中海贫血）及骨髓纤维化鉴别。

5．肝肿大  首先应与原发性肝癌鉴别，此外还应与肝囊肿、肝血管瘤、结缔组织病、血液病以及循环障碍性肝病鉴别。

liver411

肝硬化也要抗病毒

慢性肝炎之所以进展为肝硬化，罪魁祸首当属肝炎病毒，由于病毒没能很好地被抑制，肝细胞炎症也就不能得到控制，逐渐形成肝纤维化。在此阶段，病毒仍然很活跃，促进肝纤维化加重，终于发展成肝硬化。也就是说，从肝炎→肝纤维化→肝硬化，病毒始终在起作用。

应当知道，病人到了肝硬化阶段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想办法抑制病毒，去除或减轻病毒的作用，可能阻止肝硬化向前发展，病人也完全可以生存下去，并获得较好的生存质量。实际上，许多肝硬化病人在生前并没有被发现，直到最后也不因肝病死亡，只在尸检时才意外发现肝硬化。这提示，肝硬化如去除病因就可能不再向前发展，并且可以由活动性肝硬化变成静止性肝硬化。

最近以来，国内外不断报道应用拉米夫定治疗活动性肝硬化、失代偿性肝硬化成功的例子。与对照组比较，采用抗病毒药物的患者生存期延长，生存质量提高，病死率降低，这也是肝炎后肝硬化治疗的新进展之一。

但是，肝炎后肝硬化的抗病毒治疗，并非人人皆宜，目前尚不能视为常规治疗方法，也并非因为使用了抗病毒药物，肝硬化治疗就不成问题了，也有失败的病例。应用抗病毒药应注意如下几个问题：

（1）肝硬化必须有明确的病毒活跃复制指标，HBeAg、HBV-DNA阳性，或HCV-RNA阳性。不少肝硬化患者的病毒复制指标不明显，不宜采用抗病毒治疗。

（2）肝硬化早期应用抗病毒治疗效果较好，而失代偿期的应用属于“没有办法的办法”。应用拉米夫定治疗乙肝肝硬化，必须征得病人自己同意，在专业医生严密观察下进行，而不征得病人同意，医生主观决定用药是不允许的，病人擅自用药也不可取。因为一旦出现病毒变异或随意停药可能发生严重后果。目前，给失代偿性肝硬化患者用拉米夫定治疗，在我国专家中还未达成共识。

（3）抗病毒治疗同时，其他综合疗法不可偏废，特别是失代偿性肝硬化患者，补充血浆、白蛋白不可少；有感染迹象要加用抗生素，以减少内毒素血症对肝脏的影响。

（4）不得选用干扰素治疗肝硬化，否则会加重病情，这已成定论，尽管国外有报告用干扰素治疗者，但国内专家不主张用。

（5）也可选用氧化苦参碱、日达仙（Tα1）治疗，这些药物作用温和，抗病毒效果确实，兼有抗纤维化作用。病人用药的依从性也好。（但是实验显示苦参素，日达仙等抗病毒效益都不理想或没有其他副作用，不比新的核苷药物好）

小眼

太多了,一下消化不了,收藏起来,慢慢学习.

土狗狗

很好的资料.

感谢411

xiasha

拜读了,谢谢

flyingsong888

已阅！

改变命运

  真心感谢411老师的发表的文章，使我们众多的病人及家属能够在迷茫之中得到及时的帮助，更犹如一盏明灯让我们在黑暗之中得到正确的指引。感谢您了，亲爱的411老师及一切的好心人。我坚信一句话：好人一生平安。

  

dongfeng2006

学到了许多知识，谢谢!