HBV: Drugs in Current Clinical Development
HBV: 正在临床发展中的药物
在2004上半年,有两种治疗HBV的药物:干扰素(推进免疫系统对抗病毒感染),核苷类药物(故意影响病毒DNA使之不能有效复制。。下面是已经被美国食品药品管理局(FDA)批准的HBV药物,和很有前途清除HBV病毒感染的药物。
干扰素
干扰素是“免疫影响“,它促使免疫系统制造淋巴细胞(特殊的免疫细胞),不仅通过产生抗体来直接攻击病毒抗原,还攻击HBV感染的肝细胞。
。 B淋巴细胞(B cells),是为抗体产生而做应答的免疫细胞。他们瞄准独特的抗原,比如HBV表面抗原,核心抗原(即e 抗原),通过产生与特定抗原对应的抗体来抗击,消灭该抗原。
。 细胞毒素T 细胞(T cells),是识别和杀死被HBV感染的肝脏细胞和肝癌细胞的一种特殊细胞。
干扰素还做其他有用的事情。他们增强特定抗体在HBV感染的肝细胞表面的“表达“。当这些抗原表达后,T细胞能够更容易地发现他们,瞄准和消灭被感染细胞。该过程被称为增强细胞表面表达1类主要组织相容性,即MHC.
研究人员努力发展多种免疫刺激物和酶来激发T细胞,B细胞和其他免疫细胞的产生,由此,这些“战斗“细胞就将发现和消灭HBV感染。
FDA批准的干扰素
迄今,只有一种,称为常规干扰素即(α2b—干扰素),被FDA批准用于治疗成人和儿童的HBV感染。这种干扰素需要每周注射3次,遗憾的是,只有有限的治疗成功。
只有30%的人能清除HBV DNA(血液中病毒遗传物质的标识),只有33%清除e抗原。只有12%使用常规干扰素达到肝酶(ALT)正常,HBV DNA和e抗原清除。
在3期临床实验中的干扰素
Pegylated interferon 是种很有希望的干扰素,已经被成功用于HCV(另一种肝病毒感染)。Pegylated干扰素只需要每周注射一次。这种干扰素的时间缓释方式,这样它可在肝脏中保持一定水平的存在,达到持续的“免疫促进“水平。
Pegylated干扰素据信还可以在肝脏中更高效分布在主要的HBV感染部分,相比常规干扰素。根据Roche的研究(该公司发展了称作Pegasys的Pegylated干扰素) Pegylated干扰素比常规干扰素治疗HBV成功率高两倍。
Roche公司的研究人员报告,Pegasys (6个月前,同样180mg剂量治疗已被用于治疗HCV),有28%的被治疗者e抗原消失,HBVDNA低于500,000 copied/ml, ALT变正常。常规干扰素只有12% 。
Pegylated干扰素现在正在作对HBV的3期临床试验,只差一步就可获得FDA批准。因为医生对Pegylated干扰素用于成人的安全纪录和剂量比较熟悉,一些美国成人HBV已经可以登记进行临床试验,或找到内科医生开处方(在实验基础上)
一项Roche的研究特别检验了Pegasys对难治的HBV患者的效率,包括e抗原阳性,高HBVDNA水平,低ALT水平的患者——所有这些都指示患者的免疫系统没有注意到病毒和攻击感染细胞。
正在开发中的免疫刺激物(类似干扰素)
免疫增强或刺激物类似于干扰素,但它们特定帮助T细胞发现和抗击肿瘤和病毒。
HE2000(Immunitin) 由Hollis-Eden 生物制药公司开发,与干扰素类似,刺激免疫系统。然而,该物质刺激主要的免疫战斗细胞,抗击感染人的HBV,HIV。该药物正在新加坡进行针对HBV的2期临床试验。
Zadaxin 是 α-1胸腺素,一种胸腺激素,增强T细胞的成熟。该药物的开发者,SciClone生物制药公司,报告说,当该药物联合常规干扰素,经过1年治疗后,对难治型HBV产生了71% 的长期持续应答率。这个持续应答率远远好于只有20% 的α-干扰素+拉米组合,单用α-干扰素只有10% 。经过处理,α-1胸腺素在血液循环中高于身体平常水平50到100倍。Zadaxin已被批准30多个国家销售。该药物正在2期临床试验。
抗病毒药物和核苷类似物
核苷类似物(也叫核苷逆转录酶抑制物,NRTIS),和非核苷抗病毒药物,阻止HBV病毒复制。这些药物干扰HBVDNA和病毒蛋白,干扰复制。大多数抗病毒药物是片剂,每天服用一次。
当一种抗病毒药物进入乙肝病毒感染细胞,它可以抑制该细胞中DNA复制和病毒复制的必需功能。由此,病毒不能在肝细胞中复制。
这些抗病毒药物非常有价值,因为它们降低的HBV在肝脏中的复制率。一般地,如果病毒载量降低,肝损伤减少,因为更少病毒侵入肝细胞,ALT水平变正常。研究人员希望今后开发一种联合免疫增强和抗病毒药物的治疗,能够引起强的免疫反应和降低病毒载量,以至根除HBV感染。
FDA批准的抗病毒药物
有两种被FDA批准的抗病毒药物对付HBV感染:拉米夫定,在1998年批准用于成人,2000年批准用于儿童;阿地福为,2002年批准用于成人,现在正在进行儿童的临床试验。
拉米夫定:
作为每日一片片剂或口服液,拉米夫定通常可以使65%的服用者ALT变正常,使HBVDNA降低到检测不到。
虽然拉米夫定是安全的,极少副作用,它还不是永久和彻底的治疗。它仅在服用期间使病毒保持抑制。一旦治疗停止,HBVDNA和ALT水平经常反弹。
拉米夫定有个严重缺点。一些HBV病毒发生抗药性对抗拉米的冲击。随着时间延长,非耐药病毒减少,但拉米抗药病毒反弹,直到病毒载量和ALT水平重新上升。经过4年拉米治疗,超过60%的患者发生拉米抗药。
阿地福为 Adefovir:
Adefovir看起来有拉米所有的抗病毒能力,而且没有抗药性。现在,医生经常为出现拉米抗药的患者转为使用阿地福为。
阿地福为还可以抵抗那些可以没有HbeAg进行复制的病毒。(前c区变异)。免疫系统很难识别和瞄准这类病毒。如果HBV感染存在,实验室检验不到e抗原,而病毒载量高,ALT升高,称作HbeAg阴性肝炎。
正在开发中的抗病毒药物
有4种抗病毒药物正在3期临床或临床试验后期。
Telbivudine( L-deoxythymidine , or LDT)
太比夫定(LDT)阻止HBV复制,使ALT正常,在早期试验中,表现比拉米好。在3期临床试验中,经过1年,LDT治疗的患者比用拉米有更好的ALT和更低的病毒载量。LDT,迄今,还没有出现不好的副作用,还没有抗药性报道。Idenix公司开发了LDT。3期临床试验涉及亚洲,欧洲,北美的1200人,在2004年上半年开始。
Entecavir(ETV)
恩地卡为是种有力的HBV复制抑制剂。在实验室测试中,恩地抗病毒表现出降低CCC DNA水平的能力(这被认为促进发生肝癌)。在恩地与拉米对比的研究中,恩地降低HBVDNA水平更有效率,甚至对于那些ALT水平只有轻微上升的患者。早先的实验指出经过恩地治疗的患者有更持续的响应,甚至在停止治疗后,包括那些HbeAg阴性的患者。有很多恩地抗药性的报道,但都发生在已经对拉米抗药的患者。
Bristol-Myers 公司希望FDA能在2004年下半年批准恩地上市。
Emtricitabine( FTC,Emtriva)
已被FDA批准用于治疗HIV。被发现可以降低HBVDNA。Gillead公司报告,经过FTC治疗,62%的患者减轻了肝纤维化,安慰剂有25%。 56%持续降低HBVDNA。然而,研究者发现有抗药的病例。
Clevudine( L-FMAU)
已被证明有抗病毒能力,并可产生持续的作用,甚至在停止治疗数月以后。在一项研究中,71%的患者停止治疗6个月后仍维持ALT正常,比其他抗病毒药物保持期都长。Clevudine,由Gilead公司开发,看起来耐受性好,迄今没有发现抗药病毒。
BAM-205
由Novelos公司开发。同样是干扰病毒蛋白复制。BAM-205已在2001年被俄罗斯批准上市。临床前研究中,250名患者参加,证明BAM-205的抗病毒能力。病毒载量减少,ALT水平下降。根据Novelos公司说,超过700名俄罗斯患者成功使用BAM-205治疗。BAM-205已经在俄罗斯上市,正计划在中国上市。目前正在美国作2/3期临床试验。
正在1期2期临床试验的抗病毒药物
Tenofovir( Viread):
Tenofovir(Viread): 很多研究发现,由Gilead公司开发的Tenofovir有能力对抗HIV和HBV.一项研究显示,Tenofovir治疗的结果,HIV水平下降0.6数量级,HBV下降5个数量级.近似的,另外的同时感染研究显示, 经过24周治疗,有4个数量级HBVDNA降低,CD4细胞增加(译注:CD4细胞是种免疫细胞,HIV侵害的目标.CD4上升是治疗HIV 的标志物).
然而,有报道出现肾毒性,血磷酸盐过少,与Tenofovir治疗有关联.临床试验在探索安全性和治疗HIV/HBV共同感染的治疗效能.
Ampligen:
Hemispherx Biopharma公司正在进行治疗HBV2期临床试验.Ampligen是种核酸药物,模仿DNA和RNA,抑制特定酶的生成,而这种酶是HBV/HIV复制必需的. Ampligen还能够控制特定人肿瘤细胞的生长.每周静脉注射两次. Ampligen还被用于研究治疗肾癌,恶性黑色素瘤.迄今,还没有发现危险副作用.
要了解其他有关HBV信息, 请查看以下网站.
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