综述：抗乙型病毒性肝炎新药—阿德福韦酯

天狼星

。(引用）
   代偿性和失代偿性肝硬化是肝硬化的一种分类标准

如果硬化的肝脏还能生产足够数量的白蛋白淀粉酶之类人体必须的生化产品时属于代偿期，如果产量不足就叫失代偿了
    我是阿德试药者，大多数有效，停药后绝大多数反弹，再用阿德后，疗效教慢，不过同意楼上的看法
服用阿德福韦一年后的效果统计：

统计数字是针对HBEAG阳性的患者

Mean change ± SD in serum HBV DNA from baseline (log10 copies/mL) -3.57±1.6
(DNA平均降幅为 3.57个数量级）

ALT Normalization 48% （ALT降至正常为 48%）

HBeAg Seroconversion 12% （血清转换为 12%）

所以各位病友不要报太高期望，希望1-2个月就完全正常，不太现实。给点耐性，坚持就是胜利。

天狼星

（引用） 阿地福韦没有专利的，包括原料 阿地福韦地匹福酯片 ■ 特点 n 全国第一家应用于临床的制剂批号。 n 每天一粒(10mg)，口服非常方便。为您的乙肝康复带来福音。 n 无毒、无味、无刺激。 n 价格便宜，是美国价格的六分之一，是香港价格的三分之一。 n 疗效确切，可以强有力地抑制HBV DNA复制，HBV DNA迅速降低或转阴。 n 对拉米夫定(贺普丁)应用后出现的变异株病毒有很强的抑制作用，且强度不低于野生株。 n 长期用药后(目前已两年以上)未发现任何与药物有关的病毒变异现象及耐药现象。 n 阿地福韦被证实是第一种对HBeAg阴性病人有效的药物。 n FDA在少于一年内批准给葛兰素公司的一种抗乙肝病毒新药。2002年9月获美国FDA批准上市用于治疗慢性乙肝。 n 2002年底已获准在欧洲15国上市销售。 ■ 本品主要成份及其化学名称： n 9-[2-[双（新戊酰氧甲氧基）磷酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤 n 9-[2-[bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxyl] ethyl] adenine ■ 结构式： 分子量：501.48 分子式：C20H32N5O8P ■ 药代动力学: 在健康受试者和慢性乙型肝炎病人中进行阿地福韦(10mg)的药代动力学研究，两组人群药代动力学特征相似。 阿地福韦口服吸收迅速，在空腹状态下，最大峰浓度(Cmax)的平均值范围：18.4±6.26ng/ml，达峰时间(Tmax)：1.75小时。曲线下面积（ＡＵＣ）平均值范围：178-210ng·hr/ml。与食物同服，达峰时间可延迟２小时。但并不影响达峰浓度和曲线下面积。阿地福韦10mg的口服生物利用度约为59%。在慢乙肝病人中，阿地福韦稳态和单剂量的药代动力学特征没有明显差异。在动物模型中，阿地福韦可分布于大部分组织，其中肠、肝、肾浓度最高。静脉给药，剂量范围：1.0-3.0mg/kg，阿地福韦稳态的分布容积为418ml/kg。体外研究显示，阿地福韦对血浆和血清蛋白的蛋白结合率很低。阿地福韦浓度范围从0.25mg/ml到25mg/ml，蛋白结合率平均值4%。阿地福韦口服后，首先通过细胞内激酶磷酸化，形成二磷酸盐。在体外，阿地福韦或其活性形式都不会影响人体细胞色素P450，提示阿地福韦10mg对那些经肝脏转化的药物以及在肾脏消除的药物不存在有临床意义的相互作用。阿地福韦通过肾小球滤过和肾小管分泌相结合的形式从肾脏以原形排泄。阿地福韦终末半衰期为6-7小时。24小时的尿排泄率是45%，在排除前阿地福韦不会被代谢。 阿地福韦10mg未在儿童中进行研究，但在38例4个月至18岁的HIV感染者中发现阿地福韦(1-3mg/kg)的表观清除率高于成年人。中重度肝功能不全(child-pugh-turcotte：B，C级)的病人无需调整阿地福韦的剂量。对肾功能不全(肌酐清除率<50ml/分)的病人需进行剂量调整，已有的资料表明，阿地福韦的药代动力学在不同人种、种族、性别、年龄或体重之间没有明显差异。 抗乙型肝炎新药阿地福韦 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种世界范围内严重危害人类健康的疾病，是威胁健康的全球性问题。目前全世界大约有3.5亿HBV慢性携带者，每年约有120万人死于乙型肝炎及其相关疾病。在我国约有1.3亿人是HBV携带者，现患乙型肝炎2000万人。目前有两种基本方法治疗慢性乙型肝炎，其一是免疫激活治疗如干扰素，另一个是抑制病毒复制如拉米夫定（贺普丁）。阿地福韦是一种新的抗HBV的药物。2002年9月经FDA批准在美国上市，是继拉米夫定后的又一个新型口服抗HBV药物。阿地福韦属腺嘌呤核苷酸类似物，其化学名是9-[2-[双·(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。 ■ 临床应用 阿地福韦为每日口服一次的（10mg）片剂，其主要通过抑制参与肝炎病毒在体内复制过程中的HBV DNA多聚酶的活性来发挥抗乙肝作用。目前关于阿地福韦的基础和临床研究资料表明，阿地福韦能有效地抑制HBV DNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，长期应用亦未见与阿地福韦相关病毒变异。因此，阿第福韦是一个有效的抗乙肝病毒药物,具有广阔的应用前景。全球范围内已有3000多名病人和卫生保健专业人员参与了阿地福韦的临床研究。我们应当感谢他（她）们的参与和努力，才达到今天这个重要的里程碑。 n 国内临床研究：国内Ⅱ期临床应用正在密切观察中，但已显示出与国外相同的喜人的效果，国内Ⅰ期临床观察结果显示，在健康中国志愿者中口服阿地福韦片剂的安全性、耐受性良好，48周10mg剂量下，未观察到肾功能损害，药代动力学参数与国外研究结果相似。 n 国外最初的临床研究：选择HBeAg(+)的慢性乙肝病人20例，其中13例合并HIV感染，随机、双盲分配进入ADV 125mg(口服每日一次)治疗组和安慰剂组治疗28天，阿地福韦治疗组HBVDNA平均下降1.8 log10pg/ml，而安慰剂组平均上升0.01 log10pg/ml。治疗组有1例病人在治疗期间HBeAg转阴，停药后12周检测HBeAb阳性。研究表明阿地福韦能有效降低血清HBV DNA ，病人在研究过程中表现出良好的耐受性。 n 第二项研究：有515名患者参加，为随机、双盲和安慰剂对照试验。受试者均为HBeAg阳性慢性乙肝患者。接受治疗试验48周后，活组织检查发现阿地福韦治疗组有53%的患者肝脏炎症和肝损伤有明显下降，而安慰剂组为25%；阿地福韦治疗组中，48%的患者显示明显肝功能改善（评估指标为丙氨酸转氨酶，ALT），而安慰剂组为16%。 n 第三项研究：有185名慢性乙肝患者参加，这些患者均感染了一种不产生HBeAg的乙肝病毒突变株。经为期48周的治疗后，阿地福韦治疗组有64%的患者肝脏炎症和肝损伤明显下降，而安慰剂组为33%；阿地福韦治疗组中，72%的患者明显肝功能改善；而安慰剂组为29%。 n 第四项研究：阿地福韦治疗拉米夫定耐药的慢乙肝病人有较好疗效，把拉米夫定耐药的病人分成三组，分别给予拉米夫定，拉米夫定+阿地福韦，阿地福韦治疗，两组阿地福韦治疗的病人均出现明显的DNA下降（p＜0.001＝，ALT复常率明显高于单用拉米夫定组（p＜0.005＝。在48周时，拉米夫定组未出现HBeAg和HBeAb的转换，而合用组和单用阿地福韦组HBeAg阴转率分别为17%和16%，HBeAb阳性者为6%和11%。 n 第五项观察：对拉米夫定耐药，YMDD出现变异的失代偿性肝硬化的40例慢乙肝病人，给予拉米夫定+阿地福韦研究，其中1例因肝衰竭，2例因肌酐清除率下降而停药，其余病人均完成52周的治疗，90%的病人DNA≤105拷贝/ml或比基线时DNA下降≥21og10拷贝/ml，53%的病人ALT复常，30%的病人HBeAg阴转，4%的病人出现HBeAb转阳。 ■ 抗病毒谱 临床前抗病毒研究表明，阿地福韦在体外和体内对乙肝病毒（HBV）、鸭乙肝病毒（DHBV）、美洲旱獭肝炎病毒（WHV）、以及对拉米夫定及其它抗HBV药物出现耐受变异株的乙肝病毒均有很强的抗病毒活性，对逆转录病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）以及Ⅰ型和Ⅱ型疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）、人巨细胞病毒（HCMV）等病毒株也有很强的抗病毒活性。 ■ 药理 阿地福韦因细胞内激酶作用而磷酸化成有活性的阿地福韦二磷酸，后者与天然底物脱氧腺苷三磷酸竞争抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶），从而抑制病毒复制。阿地福韦二磷酸盐在细胞内的半衰期大约为12-36小时，这也支持临床上常规每日给药一次。 ■ 毒理 阿地福韦100mg/kg对小鼠的总体行为没有影响（Irwin试验）;阿地福韦30-100mg/kg大鼠中出现尿量和电介质排泄减少；任何剂量都不影响大鼠的胃肠蠕动；剂量12mg/kg对麻醉状态狗的心血管和呼吸功能无影响。抑制DNA多聚酶（与DNA合成有关）Ki在ddCTP，FIAUTP，AZTTP和ADV分别为0.034,0.031,18.3和299mM。与ddC，FIAU或AZT比较，阿地福韦对线粒体毒性较低。 大鼠和猴服用阿地福韦后，肾毒性是主要的剂量限制相关毒性。动物实验证明剂量10mg/kg，在小鼠中没有发现与阿地福韦相关致癌性。剂量5mg/kg，在大鼠中未发现药物相关致癌性。剂量5mg/kg，在妊娠大鼠研究中对胚胎发育无明显影响。阿地福韦对胚胎发育以及产前和产后的影响，仅表现在剂量造成妊娠大鼠中毒时（20mg/kg/天）才观察到，此时的剂量相当于人类剂量的38倍。阿地福韦在遗传毒性方面与其他核苷类似物相似。 ■ 临床安全性 48周的临床研究表明，在使用阿地福韦和那些使用安慰剂的两组病人之间，副作用的停止率和特性、严重程度和发生率以及实验室检测异常是相似的。两组病人之间的不良反应包括衰弱（虚弱）、头痛、腹痛、恶心、肠胃气胀、腹泻以及消化不良也是相似的。整个48周研究期间，4%接受阿地福韦治疗的病人和2%接受安慰剂的病人升高到大于或等于0.3mg/dL。延长治疗超过一年时，492人中有2例（少于1%）血清肌氨酸酐升高到大于或等于0.5mg/dL，492人中有29例升高到大于或等于0.3mg/dL。这种升高在持续治疗或停止治疗时或者消退或者仍然保持不变。 阿地福韦地匹福酯片 通用名：阿地福韦地匹福酯片 英文名：Adefovir Dipivoxil Tablets 汉语拼音：Adefuwei dipifuzhi Pian 本品主要成份及其化学名称：9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤 9-[2-[bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxyl] ethyl] adenine [性状] 本品为浅兰色片 [药理毒理] 在体外实验中，阿地福韦对HBV感染的人肝癌细胞株显示出抗病毒活性。它抑制病毒DNA合成的效应达50%时的浓度(IC50)是0.2-2.5 μM。在体内阿地福韦因细胞内激酶的作用而磷酸化成阿地福韦二磷酸，后者与天然底物脱氧腺苷三磷酸竞争抑制HBV的DNA多聚酶(逆转录酶)，从而抑制病毒复制。阿地福韦100mg/kg对小鼠的总体行为没有影响(lrwin测验)：阿地福韦30-100mg/kg在大鼠中出现尿量和电介质排泄减少；任何剂量都不影响大鼠的胃肠蠕动；剂量120mg/kg对麻醉状态下狗的心血管和呼吸功能均无影响。阿地福韦对线粒体毒性较低。在小鼠中没有发现与阿地福韦相关的致癌性。 [适应症] 治疗处于病毒复制活跃状态的慢性乙型肝炎病人，血清转氨酶持续升高或肝组织学为活动性病变的慢性乙型肝炎病人。对HBV DNA阳性、HBeAg阳性或阴性，肝细胞功能没有明显失代偿的慢性乙型肝炎病人均适用。拉米夫定耐药出现变异的慢性乙型肝炎病人应用更佳。 [用法用量] 剂量10毫克，每日口服一次，不受食物影响。 [不良反应] 临床实验研究表明，阿地福韦组不良反应与安慰剂组不良反应相似，且ALT升高频率较安慰剂组低。所有不良反应和实验室检查异常值并未由于治疗时间的延长(48周延至96周) 而增加。不良反应中常见的是：无力(13%)，头疼(9%)，腹痛(9%)，腹泻(3%)及流感样症状。 [禁忌] 对本品成份过敏的病人禁用。 [注意事项] 1、 病人接受阿地福韦治疗时，连续用药未满疗程时如果突然停止用药，可能会引起严重肝病的急性发作，应密切关注。 2、 对可能发生或已经存在肾功能不良的病人，长期应用本品将引起肾毒性，应密切观察肾功能，并适时调整。 3、 慢性乙型肝炎病人若具有未诊出或未治疗的HIV感染，可能产生HIV抗药。 4、 超量单独应用核苷类似物或合并应用其他抗逆转录病毒的个别病人可能产生乳酸中毒、重度肝肿大、合并脂肪变性、甚至出现死亡。 5、 在医生指导下用药。 [孕妇及哺乳期妇女用药] 对妊娠妇女的用药研究并未完成，因此本品不建议用于妊娠妇女。妊娠妇女紧急必须时，在审慎权衡用药风险和利益后应用。本品是否通过乳汁分泌尚不明了，因此哺乳期妇女应用本品时不建议哺乳。 [儿童用药] 儿童用药的安全性尚不明确。 [老年患者用药] 老年人的用药安全性尚不明确。 [药物相互作用] 阿地福韦在剂量极高时(>4000倍)，并不抑制任何类型的人体肝药酶。但它是否诱导药酶尚无定论。实验证明，阿地福韦不改变拉米夫定、甲氧苄啶、对乙酰氨基酚、布洛芬的药动学过程，同时阿地福韦的药动学过程也不被拉米夫定、甲氧苄啶、对乙酰氨基酚所改变。布洛芬能够增加阿地福韦的Cmax(33%)、AUC(23%)、尿排泄率。 [药物过量] 500毫克的阿地福韦地匹福酯连续应用2周，或250毫克的阿地福韦地匹福酯连续应用12周将引起肠胃反应。如果发生药物过量，应检测毒性症状并配以相应的支持疗法。10毫克的本品单剂量给药后，进行4小时的血液透析能够去除35%的所给药物。 [规格] 10mg/片 [包装] 12片/盒 [有效期] 暂定三年

天狼星

阿德福韦酯中国专利起纠纷 葛兰素史克与我企业斗法


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http://www.hbver.com 　2004年4月8日  来源:产经网-中国医药报 　 作者:  阅读1181次
   


　　3月初，国内多家制药企业收到了葛兰素史克(中国)投资有限公司发出的“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，函中提醒国内企业注意上述专利申请的存在及投资该产品所面临的潜在危险。据悉，这是阿德福韦酯现身中国后，葛兰素史克首次就阿德福韦酯的专利问题向国内企业发出警告。

　　据北京一家公司提供的资料显示，2000年至2004年3月31日，国内共有54家机构向国家食品药品监督管理局申请阿德福韦酯及其制剂的国产注册，项目总数共122项，其中有49项已发批件，审批完毕2项，还有 7 1项处于待审批状态。在新药临床研究申请项目中，国家食品药品监督管理局正式受理8家16项，其中已发批件5项，审批完毕5项，待审批2项，正在审批4项。

　　业内人士分析，在过去的日子里，葛兰素史克凭借治疗乙肝药物拉米夫定(贺普丁)在中国赚得盆满钵溢，拉米夫定不但是原研药中公认卖得最好的品种，还一直稳居国内用药销售排行前十名。而从资料来看，阿德福韦酯对乙肝的治疗疗效比拉米夫定似乎更胜一筹，它避免了拉米夫定的反跳现象，葛兰素史克对阿德福韦酯无疑寄予厚望。因此，业内 人士认为，葛兰素史克可能会在专利问题上与中国企业争斗到底，而沟通函只是这场“斗法”的开始。

　　葛兰素史克有话要说

　　葛兰素史克(中国)投资有限公司发出的沟通函对国内企业的威慑力主要体现在两个方面：其一是从2000 年开始，葛兰素史克在中国提交了一系列涉及阿德福韦酯的专利申请，其中申请号为No.98803744.0和 No .00137059.6的专利申请要求保护含有晶型阿德福韦酯的组合物(制剂)以及晶型阿德福韦酯的制备方法，类似的专利已经在美国和欧洲获得了授权；其二是《中国专利法》第13条规定，“发明专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或者个人支付适当的费用”。

　　然而，到目前为止，葛兰素史克在中国申请的阿德福韦酯专利并没有获得授权。这一点在葛兰素史克给国内企业的沟通函上也写得很清楚， “目前国家知识产权局正在对上述专利申请进行实质审查并且相信上述专利很快会获得授权 ”。而针对提出专利申请后享有临时保护的条款而言，北京华科联合专利事务所的王律师说，葛兰素史克可以按条款要求 实施其发明的单位和个人支付适当的费用，但如果企业和个人不支付费用，目前法律上也没有进一步的规定，因此所谓的临时保护在实际操作中几乎形同虚设。

　　魔高一尺道高一丈

　　有专家指出，如果国内企业能绕过葛兰素史克的专利保护范围，此阿德福韦酯不是彼阿德福韦酯，那么葛兰素史克的光火也就失去了意义。

　　实际上，绕过专利保护恰恰是目前国内企业挖空心思的一种常用做法。

　　“国外专利保护的范围非常大，国内企业想在专利保护的夹缝中找到生存空间很不容易，但从技术角度来说，国内企业绕过保护范畴是有可能的，这还取决于国家专利局最终授权的专利范围有多大。”国家新药开发工程技术研究中心技术委员会委员、全国医药技术市场协会副秘书长李玉璞说。

　　“葛兰素史克将含有晶型的阿德福韦酯都保护了，国内企业是否还有其他的路径?有时仿制的技巧就在于成盐的不同组方形式，比如万古霉素和去钾万古霉素。”东方健康电子商务(北京)有限公司副总经理吴惠芳说出了自己心中的疑问。

　　葛兰素史克的肖小姐也对国内企业绕过专利的可能性表达了看法。她说，葛兰素史克保护的晶型都是最稳定的，如果有其它的路径，能不能达到阿德福韦酯确切的疗效则不敢肯定。

　　记者曾致电已经获得阿德福韦酯注册的某企业，了解他们对葛兰素史克沟通函的反应，工作人员表示，沟通函与自己公司无关，随即挂断了电话。

　　资料显示，我国于2002年11月8日已经批准了上海仲夏化学有限公司和浙江海力生制药有限公司的阿德福韦酯片(5mg10mg)(上海仲夏化学有限公司仅申报原料药)进入临床试验。目前阿德福韦在我国的I期安全性试验已经结束，结果已被证明是安全的，同国外的资料一致。临床有效性观察即II期试验也已经开始，国内共有十几家医院参与该药的临床试验，医院主要分布在北京、上海、广州和重庆等城市。另外，早在2002年3月13日，上海仲夏化学有限公司就申请了“阿德福韦酯无定形固化物及制备方法”的中国专利，公开号1374314，公开日2002年1 0 月16日；而江苏正大天晴药业股份有限公司也于2002年7月8日申请了“ 匹伏阿德福韦的晶型”的中国专利，公开号1396170，公开日2003年2月 12日。

　　种种迹象表明，国内企业申请阿德福韦酯专利的动作并不比葛兰素史克慢。

　　有业内人士猜测，葛兰素史克偏偏在今年就阿德福韦酯的专利对中国企业发难，是因为中国企业专利授权即将到手。果真如此，局势是否会大变？王律师认为，从目前的情况来看，距离纷争还相当遥远，国内企业只要绕过专利保护范围，拿得出相应数据，即使对簿公堂也不怕。

　　近年来，药品专利的纷争屡见不鲜，它见证了国内企业在适应国际上关于药品知识产权保护的游戏规则中跌跌撞撞的脚步。有业内人士称，国内企业在与原研企业的较量中，只要不踩到警戒线，报警的铃声就不会刺耳地响起，这样的游戏也不会停止。(方剑春)

feng1568

什么时候才能上市啊？？？？？

tlxing

请知情者透露，阿德福韦对携带者效果如何？

moxin

我个人认为这些新药不能根除乙肝病毒就没什么用

天狼星

Internet Conference Report 39th EASL - April 14 - 18, 2004, Berlin Germany

After 144 Weeks of Adefovir Therapy in Chronic HBV Patients, Drug Resistance Emerges with Low Frequency

Lamivudine (Epivir-HBV) resistance occurs in 24% and 70% of CHB patients after 1 and 4 years.?ADV resistance mutations, rtN236T and rtA181V, were observed in 0% of patients after 48 weeks and 2% of patients after 96 weeks.

In this study, researchers in the US, Greece and France sought to determine the incidence of adefovir/ADV (Hepsera) resistance after 144 weeks (approx 3 years).

This analysis included 629, 293, and 167 patients who received ADV through 48, 96 and 144 weeks, respectively. At baseline, patients had either wild-type or YMDD mutant HBV.

The majority received ADV monotherapy.

Most (>90%) patients with YMDD mutant HBV continued on lamivudine after addition of ADV. HBV RT was sequenced for all samples with detectable HBV DNA by PCR (≥1000 copies/mL). The cumulative probability of ADV resistance was calculated using the Life Table method.

Results

In addition to the patients who developed rtN236T (n=4) or rtA181V (n=2) at week 96, three additional patients developed rtN236T (n=2) or rtA181V (n=1) at week 144.

All rtN236T and rtA181V mutants emerged during ADV monotherapy. All patients with the rtN236T and 2 of 3 patients with the rtA181V experienced confirmed serum HBV DNA rebound (≥1 log10 increase from nadir).

Two novel conserved site mutations (rtA211P, rtS202G) were observed once each in single patients at week 144 but were not associated with HBV DNA rebound; in vitro phenotypic analysis of these mutations is ongoing.

The authors conclude, ?/span>ADV resistance mutations (rtN236T and rtA181V) emerged at a delayed rate and with a low frequency (cumulative probability of 3.9%) after 144 weeks of therapy in all patients in this analysis.?/span>

04/16/04

Reference S Xiong and others. Long-Term Incidence of Adefovir Dipivoxil Resistance in Chronic Hepatitis B Patients after 144 Weeks of Therapy. Abstract 57 (oral). 39th EASL. April 14-18, 2004. Berlin, Germany.

am阿木

至少是在进步啊！但愿早日造福社会，幸福人民！！！！！！！！！！

JOHNSU

不知道是否该相信一样,谁知道又会不会出现什么样的结果.

很可怕啊,就象抗生素一样.