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发表于 2002-8-15 05:55
正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状-王俊学
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战胜乙肝网 http://vyigan.126.com 2002-8-13 17:06:35 感染医学网02-7-24 王俊学 阅读84次
上海长征医院感染科
在我国慢性乙型肝炎是危害极大的一种感染病，它不仅严重危害大众的身体健康，对患者造成痛苦，也对社会医疗资源造成极大的消耗。由于目前对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗还没有疗效确实及根治的治疗方法，使得目前抗病毒治疗的现状极其混乱，加上广大乙肝患者对乙肝的基本知识及其治疗现状不了解，以及他们求医迫切的心情，加上商业片面追求利润的驱使，使得各种名目的药物层出不穷，更有一些江湖游医钻空子打出各种所谓“转阴”药，这不仅对倍受乙肝折磨的患者雪上加霜，更对有限的医疗资源造成巨大浪费。目前真正具有较好抗病毒疗效的药物屈指可数。包括细胞因子类的干扰素、核苷类似物中的拉米夫啶及中药提取物氧化苦参碱等，然而这些疗效确实的药物其疗效也是非常有限的。其实，药物本身的因素固然重要，但这些药物的疗效更加决定于乙肝患者本身感染状态，这使得那种追求单一特效药的一切努力都是不可能成功的。具体的说，乙肝的抗病毒治疗的成功与否主要决定于两个方面：是否有效的抗病毒治疗；是否能诱发患者产生或提高对乙肝病毒的特异性免疫反应。下面以几种代表性的药物为例，谈一谈如何正确乙肝抗病毒治疗现状。
一、干扰素
干扰素抗乙肝病毒的主要机理为：
1.诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态；
2.促进感染细胞I类抗原的表达，从而增强细胞毒性T细胞（CTL）对病毒感染细胞的作用，通过清除感染细胞或调动细胞内免疫而清除病毒。
然而，在临床应用中发现，干扰素的抗乙肝病毒效果同病例选择有密切关系，就是说不同的病人效果并不同，只有20—40%的患者干扰素治疗有效。对于垂直传播及感染病程长的患者几无效果，而且在有早期肝硬化及有中度以上肝功能损害的病人，干扰素的应当非常谨慎，以免出现更严重的肝功能损害。这使得我们对干扰素的用药方法、剂量以及乙肝病毒感染慢性化的机制等方面，必须做深刻的思考和研究。在干扰素刚刚应用于乙肝抗病毒治疗的早期，医生和患者显然如获之宝，然而大部分医生显然犯了个严重的错误，就是竭力向所有慢性乙肝的患者推荐干扰素，这千遍一律对待病人的方法是极其错误的，不仅对很多患者造成身体上的痛苦，还导致有限医疗资源的浪费。有学者分析干扰素疗效有限的原因可能有几个方面：
1.患者对干扰素产生抗性，这种抗性可能包括病人有干扰素抗性基因表达？或者产生干扰素中和抗体？这方面因素如果得到证实，我们就可以采取针对抗性的措施，而提高干扰素的疗效。
2.对于干扰素治疗有效的病人，可能存在体内内源性的干扰素生成不足或功能缺陷？如果由该因素导致患者体内病毒无法清除，那么补充外源性干扰素可能会帮助机体清除病毒。但我们应该考虑到机体不能清除病毒显然还存在干扰素以外的因素在起作用，这些因素可能相当重要，但还没有被认识到。当然，如果没有当初的大量临床应用，我们也不可能深刻的认识干扰素的疗效，它使我们一方面慎重选则适合应用干扰素治疗的病人，另一方面，而寻求更加有效的抗病毒治疗方法。
二、核苷类似物抗病毒药物
在这类药物中，拉米夫啶是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的药物。此类药物作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫啶可迅速有效降低血清HBVDNA水平，但是停药后复发率高，长期应用可导致病毒发生变异。近来，对拉米夫啶的应用在广大医生及患者中争论较为剧烈，有的医生质疑拉米夫啶的疗效，甚至产生抵制情绪，有的患者反映“贺普丁治疗就象吸毒一样,贺普丁用药后出现变异株和病毒反复会给患者造成更大的精神和经济的负担”。这些混乱的结果就是导致患者无法寻求到有效的抗病毒治疗，对病情的康复失去信心。产生这些混乱的根本原因是广大医生和患者对目前乙肝抗病毒治疗现状认识不清，特别是医生在抗病毒治疗方面的盲从，并犯了形而上学的错误。
对待拉米夫啶这类药物要抱一种客观的态度，任何药物都有其有利和不利的一面，比如青霉素，有人用了后会发生过敏反应甚至致死，也会发生细菌耐药，难道我们在临床上就停止使用青霉素吗？拉米夫啶在短期内对HBV的效果较好，长期应用时，如果病人体内病毒没有得到清除并出现变异这并不能说全是拉米夫啶造成的，而是医生的错，他没有根据病人免疫耐受的具体情况制定处适合个体的治疗方案，导致病人盲目持续服用拉米夫啶而导致出现变异株。我们医生知道长期应用会出现变异，我们为什么不采取措施防止这种情况发生呢？我们应该根据病人免疫耐受的具体情况制定出适合个体的治疗方案，让病人盲目持续服用拉米夫啶而导致出现变异株，医生应该负主要责任。
拉米夫啶是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙肝病毒，因为对乙肝病毒cccDNA没有作用，cccDNA在人体内的半衰期大约为3-4年，如果cccDNA持续存在，病毒就不会得到清除，停药后病情必然反复。因此在应用拉米夫啶时，其疗效并不完全决定于药物本身，而是还和病人对HBV的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于高度免疫耐受的病人拉米夫啶是解决不了根本问题的。对于特异性免疫反应弱的病人单独应用拉米夫啶很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV特异性免疫反应，这方面可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等。
拉米夫啶这个药物本身并没有错，造成医生和患者对拉米夫啶质疑和恐慌的原因主要有以下几点：
1.药物公司的错误的不当的宣传，过分强调了该药物的短期效果，而忽略了该药物长期应用及停药问题，盲目地制定了拉米夫啶的临床应用方法及所谓疗程（“一年以上”）。特别是“在发生变异后还要继续应用”的说法颇为不当。
2.医生对拉米夫啶认识不足、对乙型肝炎的基本知识认识不足，导致临床用药上的盲从。任何抗菌药物都会导致细菌耐药，抗病毒药物为什么不会呢？我们医生为什么就要对抗病毒药的要求这么高？如何合理解决抗病毒药物药物的耐药问题，不是药物公司的责任，而是广大专业医生的责任！那种开出拉米夫啶后就要求病人持续服药一年以上的做法是不负责任的。我们应该根据病人的个体情况，制定适合个体的治疗方案，可以考虑联合用药；可以考虑不同类型的抗病毒药物续贯治疗，在应用拉米夫啶的同时，医生应该想办法如何打破HBV免疫耐受或者提高对HBV的特异性免疫反应，定期检测血清HBVDNA变化，从而避免出现病毒变异，及发现变异后调整治疗，而不是盲目地吊死在拉米夫啶这棵树上。总之，要一切从解决病人实际问题出发。
3.有的专业医生根本就是江湖医生（包括一些所谓的权威教授们），他们不但治不了病人的疾病，还在病人中引起混乱，错误地误导病人，使本来就对乙肝及其治疗现状一知半解的患者更加糊涂。
三、氧化苦参碱
是从中药苦豆子及苦参根中提取的一种生物碱，中药苦参治疗肝炎在本草纲目中就有记载，90年代初我们在应用氧化苦参碱治疗化疗后及其他原因引起白细胞减少的过程中，发现对乙型肝炎有治疗作用，不仅可以改善患者肝功能，而且可以使乙肝病毒血清标志物（HbeAg及HBVDNA）阴转。在其后十余年的临床和基础研究后，我们发现氧化苦参碱具有直接抗乙肝病毒作用、抗肝纤维化、对异常肝细胞凋亡的阻断作用及对重度乙肝及重型肝炎的治疗作用。但是，其抗病毒治疗的疗效也是有限的，也仅有30-40%的病人有效。对于垂直传播及感染时间较长的患者几无疗效，也同样存在病例选择的问题。
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以上分析了临床上最常用的抗病毒药物，其他抗病毒药物情况类同。长期以来，对乙肝的抗病毒治疗，人们侧重于外界的干预，而忽略了病人自身的状态对病毒清除的重要性，宿主因素的研究很少，特别是对乙肝病毒特异性免疫反应及免疫耐受的问题，但是由于对免疫耐受的机制目前尚不明了，而使得免役调节治疗缺乏针对性。对于患者对HBV的特异性的免疫反应状态，我们目前还缺乏系统的、具体的、能反映真实情况的评价指标，如果能建立一套系统的评价指标，这对乙肝抗病毒治疗有着巨大的意义。它不仅能帮助我们对抗病毒疗效的预测，同时也会帮助我们制定合理的抗病毒治疗方案，使免疫治疗具有针对性和方向性，帮助我们制定出适合个体的治疗方案。但是我们可以根据患者的感染途径、感染时间的长短，以及在HBV感染状态下肝功能损害及肝脏的病理变化等情况，初步预测病人对抗病毒治疗的反应性。例如，如为垂直传播，那么该病人的抗病毒治疗必然很困难，对这部分病人，首先是应将病毒载量降低到最低水平，减少以后发生肝功能损害的机会，拉米夫啶可以考虑应用，在HBVDNA阴转后可以考虑加用干扰素、苦参素、治疗性疫苗或高效价乙肝免疫球蛋白或其他免疫调节药物，尝试打破免疫耐受，使之发生e抗原的血清转换，巩固抗病毒治疗效果。
在对于抗病毒疗效的预测中，特别要提到：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高与否是否应该作为疗效预测的指标？有的医生对于e抗原阳性，HBVDNA阳性的病人，竟然嘱咐病人等ALT升高后再进行抗病毒治疗，有的甚至说ALT不高，不需要治疗，这些做法都是非常荒谬的。那么ALT升高是否能作为预测指标，能否决定病人是否要采取抗病毒治疗？严格的来讲不能！前面提高抗病毒治疗疗效取决于两个因素：一是抗病毒药物本身的强度，二是患者对HBV的特异性的免疫反应状态。有没有ALT升高对我们了解病人对HBV感染的免疫反应状态有帮助，但不是预测因素。很多HBVDNA阳性的患者，长期ALT正常，但是肝脏病理检查发现仍有肝脏炎症活动，肝脏的损害在悄悄的发生，对这部分病人我们不能掉以轻心。另外对于ALT升高要动态的看，现在不高，不一定以前或以后也不会高。
最后要提的是，对广大专业医生迫切需要进行乙肝抗病毒治疗方面的培训，统一思想，统一认识，不要被药物生产厂家牵着鼻子走。我们有的专业医生根本就是“江湖医生”（包括一些所谓的权威专家），他们不但治不了病人的疾病，还在病人中引起混乱，错误地误导病人，使本来就对乙肝及其治疗现状一知半解的患者更加糊涂。
我们医生应该非常明确目前乙肝抗病毒治疗的现状,抱着对患者积极负责的态度,认真分析不同个体的特殊性,力争制定出符合个体的抗病毒治疗方案。同时，我们应当充分尊重病人的知情权，把乙肝治疗的现状及药物本身的利弊告知患者，让患者知道乙肝的抗病毒治疗是个极其复杂和细致的过程，不是简单的打打针和吃吃药就能达到目的的。同时让患者有一定的选择权利，这样出现问题了，大家也都有思想准备和清醒的头脑，根据病人的个体情况制定出合理的应对方案。
虽然我们对乙肝的抗病毒治疗现状不很乐观，但应该看到目前的治疗方法即使不能完全清除病毒，但通过降低病毒载量，对控制病情的进展和演变是有积极意义的。起码可以减轻肝脏的炎症活动，减缓患者发生肝硬化，对肝细胞癌的发生也有预防作用。因此，对那些经过多种抗病毒治疗后仍然未达到清除病毒目的的病人，我们不能轻易否定以往的治疗，也不能轻易让病人放弃抗病毒治疗。随着新的更有效的抗病毒药物的出现，减缓病情的进展无疑为病人的治愈提供了机会。
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