首个用于乙肝的IAP抑制剂在南方医院完成I期爬坡试验

newchinabok

首个用于乙肝的IAP抑制剂在南方医院完成I期爬坡试验
原创 南方GCP微沙龙 南方GCP微沙龙 5月15日
2020年4月13日，随着最后一例受试者出组，南方医院顺利完成了中国首个针对乙肝治疗的细胞凋亡通路新靶点IAP抑制剂（APG-1387）剂量爬坡I期临床研究。

“评估APG-1387在慢性乙型肝炎患者中安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的多中心、开放性、剂量递增的I期临床研究”是南方医院在2018年5月30日启动的以患者为受试者的I期临床试验。该项目由南方医院国家临床重点专科感染内科与I期临床试验中心联合开展，亚太肝病学会主席、中华医学会感染病学分会前任主任委员、南方医科大学南方医院感染内科主任侯金林教授和中国药学会药物临床评价研究专委会主委、南方医院药物临床试验中心许重远主任共同担任主要研究者。


▲  剂量递增审核会议

该项I期临床试验历时2年，已先后完成了4个剂量组爬坡研究，现已进入剂量扩展第二阶段研究。广州市第八人民医院也作为参研单位参与本项目实施。同时，南方医院将继续作为牵头单位，组织开展“注射用APG-1387联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性的多中心、开放性的Ⅱ期临床研究”，预计近期启动，该项II期多中心临床试验计划将有40多家单位参加。



南方医院GCP中心作为国家“十三五”重大新药创制GCP平台建设单位，建设以抗病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌等系列肝病创新药为主体的、多功能、一体化的新药临床评价技术示范性综合平台，能力提升与优质高效并举，秉承高标准和严谨的体系开展一系列试验，成绩显著，近三年来先后承担创新药I期临床试验17项。

关于APG-1387




▲ APG-387作用机制图

APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性Smac分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。由我院肝病中心张小勇教授课题组织参与完成了临床前研究，发现慢性乙肝患者肝内IAPs分子表达上调，导致HBV感染的肝细胞发生免疫逃避，不能被特异性T细胞杀伤。



APG-1387治疗可有效抑制肝细胞中的IAPs表达，促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，从而治愈慢性HBV感染。IAP抑制剂用于治疗乙肝病毒感染的优势在于，依靠特异性T细胞的识别能力，能优先杀死感染细胞而不影响健康细胞。

关于南方医院感染专业



南方医科大学南方医院感染内科是我国高水平的集医疗、教学、科研于一体的感染病科室之一，为国家临床重点专科、器官衰竭防治国家重点实验室、广东省病毒性肝炎研究重点实验室、广东省病毒性肝炎临床医学研究中心、国家新药临床试验基地，是中华医学会感染病学分会前任主任委员单位、亚太肝病学会前任主席单位，在2018年复旦大学发布的中国医院最佳专科声誉排行榜中，位居全国第四，华南第一。



感染专业是南方医科大学南方医院国家药物临床试验机构认证专业之一，为1998年国家首批认证的GCP专业之一。专业负责人侯金林主任作为第一负责人主持和完成多项国内多中心的临床研究、国家973子项目及国家自然科学基金重点项目等，其中在肝病新药防治方向研究，获得国家“十一五”重大科技专项的资助，并成功获得国家“十二五”重大科技专项滚动资助。近十年来承担抗病毒性肝炎、肝纤维化及肝癌等肝病的药物临床试验120余项，其中牵头/参加I类新药多中心临床研究达61项。

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在研乙肝新药APG-1387开展Ⅱ期临床研究（附研究中心信息）
原创 略晓薛 肝脏时间 今天
APG-1387 为亚盛医药在研的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，是中国首个进入临床试验阶段的 IAP 抑制剂，主要通过模拟内源性 SMAC 分子降解 IAPs 来诱导和加速细胞凋亡的进程。在一系列体内外研究中，APG-1387单用以及与化疗药物或靶向治疗联用，能够有效抑制不同的异种移植瘤模型的肿瘤细胞生长，这为APG-1387在临床进一步开展抗肿瘤疗效的探索提供了有力的数据支持。



为了验证 APG-1387 是否可以用于慢乙肝治疗，南方医科大学南方医院侯金林教授团队研究人员曾在 HepG2.2.15 细胞系中测试了其对 HBV 复制的直接抗病毒作用，研究结果显示，该药跟 Birinapant 一样，并不能抑制 HBV 复制，并且在低浓度(<10 nmol/L)的时候还能轻微的增强HBV复制。该研究结果跟此前观察到的研究结果是相一致的，即在肝细胞中 cIAP2 的过表达可以通过加速泛素-蛋白酶体介导的聚合酶的破坏来抑制HBV复制。



随后研究人员在慢性HBV感染小鼠模型上检测了该化合物的抗病毒活性，并探讨了其潜在的机制。通过单剂量每周用药一次发现 APG-1387 具有较强的抗病毒活性，能有效清除持续存在 HBV 的动物体内的 HBsAg 和病毒 DNA。它能降解肝脏 cIAPs，使HBV感染的肝细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感，从而促进HBV特异性T细胞介导的DNA和抗原的清除。cIAPs抑制剂在治疗HBV感染中的潜在优势是能够优先清除感染细胞而不影响健康细胞，这在很大程度上依赖于病毒特异性T细胞的识别。在动物实验中，APG-1387 与 Birinapant 相比，虽然作用方式相似，但显示出更好的疗效和安全性。



基于上述研究数据，在获得监管部门的批准后南方医科大学南方医院研究人员启动了针对 APG-1387 在慢性乙型肝炎患者中的安全性、药代动力学和药效学的Ⅰ期研究。这是一项多中心、单剂量、开放标签的I期剂量递增研究，研究包括四个剂量计划，在确认安全性后按递增顺序递增。



研究纳入了24名在入组前6个月未接受抗病毒治疗(如核苷酸类似物和干扰素)的慢性乙型肝炎患者作为受试对象。APG-1387静脉滴注，每周一次，连续4周为一周期。最初，开始剂量为7mg，在随后的队列中将相应增加到12mg、20mg、30mg和45mg。7mg 和 12mg队列中各含3名受试者，20mg、30mg和45mg队列中各含6名受试者。关于治疗和随访信息的详细方案如图1所示。有关这些患者用药后的更多临床研究数据暂未见更多公布。



此次进行的是 APG-1387 联合恩替卡韦片在慢性乙型肝炎患者中的Ⅱ期临床研究，该研究为一项评估安全性和有效性的多中心、开放性Ⅱ期临床研究。研究第一阶段：评估APG-1387联合恩替卡韦片的最大耐受剂量（MTD）。研究第二阶段：确定不同剂量的APG-1387联合恩替卡韦片治疗的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗乙肝病毒疗效，并甄选出APG-1387联合治疗慢性乙型肝炎的最佳临床给药剂量。



参加研究的医院为 南方医科大学南方医院 和 广州市第八人民医院，试验状态目前为进行中（招募中）。有需求的朋友可以前去咨询。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）！

newchinabok

和当年的Birinapant一样原理

sir

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APG1387初步结果：APG1387单药治疗4周，初治患者，每周一次静脉注射
1、HBV DNA levels declined in 23 out of 26 patients
2、 HBsAg levels declined in 17 out of 26 patients
3、Some patients’ HBV DNA and HBsAg levels
continued to decline during the follow-up

26名患者中有23名患者的HBV DNA水平下降
26名患者中的17名HBsAg水平下降
一些患者的HBV DNA和HBsAg水平随访期间持续下降

newchinabok

sir 发表于 2020-6-17 12:08
回复 newchinabok 的帖子

APG1387初步结果：APG1387单药治疗4周，初治患者，每周一次静脉注射

哪里来的数据，有链接和大家分享吗？

windu

厉害，这几年总能搞几个上市，没有安全问题的话，排着队折腾一遍，治愈可期

齐欢畅