AASLD快报︱多篇最新研究结果表明替诺福韦（TFV） 较恩替卡

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AASLD快报︱多篇最新研究结果表明替诺福韦（TFV） 较恩替卡韦（ETV）显著降低肝癌发生
原创： 国际肝病  国际肝病  今天




编者按：抗病毒治疗对CHB患者的治疗结局和疾病进展是至关重要的。研究证明，抗病毒治疗能够降低CHB患者HCC的发生风险。TDF和ETV是CHB患者抗病毒治疗的一级推荐药物，但两种药物预防肝癌的效果孰优孰劣尚未有决断。2019 AASLD年会，4篇探究TDF和ETV预防肝癌疗效的摘要入选，最新数据为替诺福韦（TFV）临床疗效发声！





TDF较ETV降低CHB患者HCC发生风险，亚洲人群效果显著


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此次AASLD年会，有3篇入选摘要对亚洲人群接受TDF或ETV治疗时的HCC发生情况进行了比较。结果一致表明，TDF较ETV降低亚洲CHB患者以及合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险。



研究一：接受ETV或TDF治疗的CHB患者HCC的发生情况[1]



核苷（酸）类似物（NA）治疗，包括ETV或TDF，已经被证实既能够降低CHB患者HCC发生风险。有些研究曾报道TDF较ETV降低HCC风险，这篇研究比较了TDF和ETV对亚洲CHB患者HCC发生的影响。数据截止时，纳入研究的740例患者中，39例发展为HCC，其中ETV组HCC发生率为0.016/人年，TDF组HCC发生率为0.009/人年。结果表明，TDF组患者的HCC发生率在数值上低于ETV组，但没有统计学意义。高龄（≥50岁）、肝硬化仍然是HCC的相关因素。



研究二：TDF较ETV显著降低合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险[2]



这项研究比较分析了接受ETV和TDF初治对亚洲合并肝硬化CHB患者HCC发生的影响。216位患者接受TDF治疗，678位患者接受ETV治疗。在随访第1年、第3年、第5年时，HCC的累积发生率分别为1.5%、10.3%、17.0%。单因素和多因素分析结果表明，血小板计数低、肝纤维化指数（FIB-4）高、糖尿病是合并肝硬化CHB患者发展为肝癌的独立预测因素。TDF组患者HCC发生率显著低于ETV组（P=0.024）。



研究三：一项荟萃分析：TDF与ETV降低CHB患者HCC风险的比较[3]



作者在MEDLINE、Embase和Cochrane Library上检索了截至2019年4月30日的数据，共纳入10项研究、55,827例患者。其中，TDF组20,366例患者，ETV组35,461例患者，研究的主要终点是进展为HCC。研究结果表明，TDF组HCC发生率为3.2%，ETV组为4.0%。与ETV相比，TDF显著减少了肝癌的发生（RR 0.60；95% CI 0.40-0.72；I2=43%）。亚组人群分析结果表明，在亚洲CHB患者中TDF较ETV疗效显著（RR 0.58；95% CI，0.50-0.67；I2=29%），在西方人群中，则无显著差异（RR 1.65；95% CI 0.81-3.39；I2=0%）（如图1）。





图1.TDF与ETV降低CHB患者HCC风险的荟萃分析



TDF较ETV显著降低CHB患者HCC发生风险，美国数据与亚洲数据一致

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研究三中，TDF与ETV预防HCC发生风险的显著差异在西方人群中并未体现。但此次AASLD上的一项美国研究却给出了与亚洲数据一致的结果。



研究四：一项美国医保数据分析：CHB患者接受TDF或ETV治疗后HCC发生风险的比较[4]



这项研究分析比较了美国医保报销数据库中2006年1月-2018年9月初治CHB患者接受TDF或ETV治疗至少一年后的HCC长期风险。纳入10205例初治CHB患者，TDF组6,145例，ETV组4,060例。结果表明，DF组患者绝对HCC发生率约为ETV组患者HCC发生率的1/2，与ETV组相比，TDF组校正后HCC发生风险显著更低（HR 0.56，95% CI 0.37-0.86）（表1）。这个结果与亚洲数据的分析结果是一致的。



表1. 接受TDF或ETV治疗的CHB患者HCC的发生风险







替诺福韦（TFV） 与恩替卡韦（ETV）临床疗效的差异，可能源于结构和作用机制的不同

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TDF与ETV作为CHB患者抗病毒治疗的一线用药，为何在降低HCC发生上具有如此显著的差异。2019年9月发表在Hepatology上的一篇文章给出了可能的答案[5]。



无环核苷膦酸酯（ANP，如阿德福韦酯[ADV]，富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]，丙酚替诺福韦[TAF]）和核苷类似物（如拉米夫定[LAM]和恩替卡韦[ETV]）都是DNA链的终止剂，其代谢产物能够在病毒DNA通过聚合酶或逆转录酶进行复制时，掺入病毒DNA链中；此外，二者在控制HBV方面的功能相似。但是ANP与核苷类似物不仅在结构上存在差异，而且在功能上也有所不同。



ANP具有膦酸酯部分，与核苷类似物不同，并因此具有不同的作用机制。ANP作用时间更长，并且可在胃肠道中诱导干扰素（IFN）-λ3。在NUC中，仅ANP具有调节脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）介导的细胞因子产生的额外药理作用（如图2），有望产生对消除HBV有利的免疫反应。这可能为HBV治疗提供新的思路，并有助于加强对ANP特征的认识。





图2.ADV或TDF抑制LPS介导的白介素（IL）-10产生



总结：
抗病毒治疗能够显著改善CHB患者的疾病进展和治疗结局，对HCC的预防也是有效的。TDF和ETV作为CHB患者抗病毒治疗一线推荐药物，疗效差异一直是临床关注的重点。替诺福韦（TFV）与恩替卡韦临床疗效的差异，源于结构和作用机制的不同。多项临床研究结果表明，替诺福韦（TFV）能够较恩替卡韦（ETV）显著降低HCC发生风险。

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