RG7834：一类具有新作用机制的选择性口服小分子HBV抑制剂

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罗氏发现一种能抑制HBV基因表达的新型小分子(RG7834)

原创： 略晓薛  肝脏时间  1月18日
↑点击上方“肝脏时间”就可以关注我啦！Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（Gilead Sciences, Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于慢性乙型肝炎的治疗。

慢性HBV感染的标志是高水平的病毒载量（HBV DNA）甚至更高水平的（超过病毒粒子100倍）含有耐受性病毒S抗原（HBsAg）的非感染性膜颗粒。目前，市面上已经获批用于慢乙肝治疗的标准治疗药物基本可以实现有效降低病毒血症，但很少能实现完全的功能性治愈（此处功能性治愈的定义为持续的HBsAg消失）。因此，目前急需找到新的治疗方法降低HBsAg水平，恢复患者的病毒特异性免疫应答。

来自罗氏公司的研究人员报道了他们发现了一种新型的口服生物利用度较好的能抑制HBV 基因表达的小分子(RG7834)。相关研究结果发表在国际著名肝病杂志 Journal of Hepatology 上。

该研究在感染HBV的HepaRG细胞、原代人肝细胞和HBV感染的尿激酶型纤溶酶原激活剂/重度联合免疫缺陷人源化小鼠模型中，评估了RG7834单用或与恩替卡韦联合应用的抗病毒特性和抗HBV选择性。

结果显示，跟降低病毒血症但不能降低HBV抗原表达减少的NUC疗法不同，RG7834能显著降低病毒蛋白（包括HBsAg）的水平，以及降低病毒血症。与设想的作用机制一致，时程RNA-seq分析揭示，作为RG7834处理的应答，HBV mRNA呈现选择性降低。此外，用RG7834口服治疗HBV感染的人源化小鼠导致HBsAg的显著减少，下降1.09log10，而恩替卡韦对HBsAg水平没有显著影响。RG7834、恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a三联用药实现人源化小鼠中HBV DNA和HBsAg水平显著降低。

在该项研究的结论中研究人员表示，他们已经确定了一种新的口服HBV病毒基因表达抑制剂，其可以阻断病毒抗原和病毒粒子的产生，对HBV是高度选择性的，并且具有与核苷（酸）类似物明显不同的独特抗病毒谱。

法国INSERM U1052 - 里昂癌症研究中心（CRCL）、里昂大学里昂市立医院肝病科 Zoulim 教授在其“面向功能性治愈慢乙肝的一步：抑制乙肝病毒基因表达！”综述文章中认为“这是一种非常有趣的HBV抑制剂观察研究，其具有新颖的作用模式。基于观察到的研究结果，提示该化合物不干扰转录因子的基因表达。RNAseq和Northern印迹分析研究的结果表明RG7834可以直接或间接修饰病毒RNA并促进其降解。该研究中表现出来的亚基因组与前基因组降解的偏好是很有趣的，值得进行更多的实验来阐明RG7834的确切作用机制。 ”

他还表示：“另一个值得关注的问题是，还可以看看这个化合物是否可以靶向从cccDNA和整合病毒基因组表达的亚基因组转录本，克服一些SiRNA技术碰到的问题。同时考虑到其口服给药和高选择性，即其对映异构体被证明是无活性的，其临床应用的潜力看起来还是很有希望的。”

另一方面，Zoulim 教授写到，与推定的作用模式一致，在免疫缺陷小鼠中观察到，当以单一疗法或联合疗法施用时，该化合物不影响肝内cccDNA池，治疗终止与病毒反弹具有相关性。这种化合物和目前为HBV开发的大多数直接作用的抗病毒药物的主要问题是，除非它们与抗HBV免疫力的重建具有相关性，否则它们仍将主要是抑制性的。

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文献阅读】RG7834：一类具有新作用机制的选择性口服小分子HBV抑制剂

中国病毒学论坛
10-24 12:04
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导 读
近日科学家报道了二氢喹诺酮（DHQ）衍生物的抗HBV活性以及构效关系，其中化合物RG7834是一种具有高度选择性和口服生物活性的乙肝病毒抑制剂，它能抑制病毒抗原和病毒的DNA活性，而且具有新的作用机制。相关研究发表于J. Med. Chem.，题为“Discovery of RG7834: The First-in-Class Selective and Orally Available Small Molecule Hepatitis B Virus Expression Inhibitor with Novel Mechanism of Action”。

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结果速览
科学家合成了一系列DHQ衍生物，研究了它们的构效关系，它们的靶点是PAPD5 和PAPD7。具有代表性的先导化合物RG7834对乙型肝炎病毒感染肝细胞中的HBsAg、HBeAg和HBV-DNA有较强的抑制作用(IC50为低nM水平)，但未见细胞毒性（50 M时）。此外，RG7834对HBV具有很强的特异性，对15种其他的病毒没有抑制作用。在老鼠和猴子体内进行试验，结果表明该化合物在临床前期毒理学研究中具有良好的耐受性。此外，RG7834在人肝嵌合uPA-SCID小鼠模型中显示出前所未有的PD效应。所有数据都支持RG7834进一步的临床研究。以ETV（恩替卡韦）为对照，研究了HBV感染的人肝嵌合uPA-SCID小鼠体内抗HBV效果。用4mg/kg每日两次给药21天，RG7834显著降低了两种抗原的含量，而ETV的降低效果不明显(如下图)。

ABSTRACT:Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a serious public health burden and current therapies cannot achieve satisfactory cure rate. There are high unmet medical needs of novel therapeutic agents with differentiated mechanism of action (MOA) from the current standard of care. RG7834, a compound from the dihydroquinolizinone (DHQ) chemical series, is a first-in-class highly selective and orally bioavailable HBV inhibitor which can reduce both viral antigens and viral DNA with a novel mechanism of action. Here we report the discovery of RG7834 from a phenotypic screening and the structure-activity relationship (SAR) of the DHQ chemical series. RG7834 can selectively inhibit HBV but not other DNA or RNA viruses in a virus panel screening. Both in vitro and in vivo profiles of RG7834 are described herein, and the data support further development of this compound as a chronic HBV therapy.