核苷（酸）类似物（NAs)经治患者Peg-IFN个体化应用策略(转载)

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聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识

文章来源：中华肝脏病杂志, 2017,25(09) : 678-686
作者：张文宏 张大志 窦晓光 谢青 江家骥 陈新月 任红（审阅）


作为国内应用聚乙二醇干扰素（pegylated  interferon，Peg-IFN）治疗慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）的临床专家建议和共识， 《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（简称《专家建议》）于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新[1-2]。既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群（baseline guided therapy，BGT），根据治疗应答调整治疗方案（response guided therapy，RGT）的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。

自《专家建议》上一次更新以来，随着我国《慢性乙型肝炎防治指南》和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg-IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。2017年，专家组在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前聚乙二醇干扰素治疗的相关热点问题进行探讨，形成新版《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》，以进一步规范聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的临床应用，提高疗效，帮助更多患者实现慢乙肝治疗目标。

一、慢乙肝治疗目标
慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率。2015年美国肝病研究学会（AASLD）[3]、2015年亚太肝脏研究协会（APASL）[4]、2015年中华医学会肝病学分会[5]、2017年欧洲肝病研究学会（EASL）[6]慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。

血清HBsAg定量水平与肝内共价闭合环状DNA呈正相关，是受感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢乙肝的完全缓解与长期预后改善[1]。根据Tseng等[7]在中国台湾进行的一项长期随访研究，以及Liu等[8]的荟萃分析显示，HBsAg低水平或清除患者疾病进展风险较小、HBsAg清除者发生HCC的风险显著降低。这些研究均提示HBsAg定量水平是慢乙肝进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平提示患者预后良好。

建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或（和）治疗过程中HBsAg应答良好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和（或）血清学转换。

五、核苷（酸）类似物（NAs）经治患者Peg-IFN个体化应用策略
（一）NAs经治患者Peg-IFN治疗前疗效评估及选择
NAs长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者和病毒学应答且出现HBeAg消除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答。Chaung等[30]在88例HBeAg阳性慢乙肝患者中开展的研究显示，接受NAs治疗的患者即使在出现HBeAg血清学转换后停药，仍有90%发生病毒学复发（HBV DNA > 100 IU/ml）。2016年Kim等[31-32]两项研究报道，无论HBeAg状态，达到指南停药标准后继续NAs巩固治疗3年后停药，5年后累积复发率仍高达60%以上。

随着临床干扰素应用经验的积累，多项针对NAs经治部分应答者的试验已取得很大的进展。Ning等[33]的OSST研究中，纳入了200例接受恩替卡韦治疗9～36个月，并实现HBV DNA < 1 000拷贝/ml且HBeAg < 100 PEIU/ml的HBeAg阳性患者序贯Peg-IFNα-2a治疗48周或继续恩替卡韦治疗。序贯Peg-IFNα-2a组HBeAg血清学转换率显著高于继续恩替卡韦组（14.9%对6.1%， P= 0.046 7），前者HBsAg清除率为9.3%，其中基线HBsAg < 1 500 IU/ml者的HBsAg清除率达16.7%；但继续恩替卡韦治疗组无一例实现HBsAg清除。NEW SWITCH研究中，303例经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制（< 200 IU/ml）且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，随机接受Peg-IFNα-2a治疗48周或96周，两组患者均在最初12周接受NAs和Peg-IFNα-2a联合治疗，并在停药后随访48周。结果显示，Peg-IFNα-2a治疗48周和96周的HBsAg转阴率分别达到16.6%和21.3%，而且停药后1年的HBsAg转阴率也高达9.8%和15.3%[26]。2017年报道的SWAP研究期中分析亦显示，对于NAs治疗1年以上且HBV DNA低于检测下限的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者，序贯或联合Peg-IFNα-2a分别可获得11.4%和9.0%的HBsAg清除率，而继续NAs治疗组无一例实现HBsAg清除。72周随访期间，NAs联合Peg-IFNα-2a组的复发率更低[34]，甚至临床治愈。

这些研究均为NAs经治部分应答者通过Peg-IFN有限疗程实现更高治疗目标提供了理论基础和实践证据。对NEW SWITCH研究进一步分析发现，对于经NAs治疗1～3年获得HBV DNA抑制（< 200 IU/ml）且HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，基线HBsAg < 1 500 IU/ml的患者可从通过48周或96周的Peg-IFN治疗获得更高的HBsAg清除率，分别达到26.5%和40%[26]。OSST研究也显示，随机分组时HBeAg清除和HBsAg < 1 500 IU/ml的患者，接受Peg-IFNα-2a转换治疗后，可获得33.3%的HBeAg血清学转换率和22.2%的HBsAg清除率[33]。因此对于NAs经治获得HBV DNA抑制、HBeAg清除且HBsAg < 1 500 IU/ml的患者，可考虑Peg-IFN序贯治疗，实现HBsAg消失以获得临床治愈的机会。

建议6：对于NAs经治的患者，在以下部分人群中应用序贯联合Peg-IFN策略，有机会实现满意、基至理想治疗终点，从而追求临床治愈。

HBV DNA持续低于检测下限且HBeAg < 100 PEIU，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率。在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除。

HBV DNA低于检测下限，HBsAg < 1 500 IU/ml且HBeAg消失，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。

治疗过程中需根据应答情况及时调整方案，参见建议7。

（二）NAs经治患者Peg-IFN治疗期间用药调整
对于NAs经治患者，除了基线HBsAg水平可以预测序贯/联合Peg-IFN的疗效，Peg-IFN治疗早期HBsAg定量变化同样可预测应答情况，有利于适时调整治疗方案或延长疗程从而提高持久应答率并节约医疗资源。NEW SWITCH研究证实，若Peg-IFN序贯治疗24周HBsAg < 200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则48周或96周治疗后的HBsAg转阴率分别达到47.8%和56.1%；反之，若24周HBsAg≥200 IU/ml且下降< 1 lg IU/ml，则治疗48周和96周HBsAg清除的NPV分别为100%和96.4%[26]。OSST研究也显示，Peg-IFN序贯治疗12周，HBsAg < 200 IU/ml的患者获得最佳疗效（HBeAg血清学转换率66.7%，HBsAg转阴率高达77.8%），相反，12周HBsAg≥1 500 IU/ml的患者HBsAg转阴率仅为1.7%[33]。SWAP研究期中分析和日本红十字医院队列研究也均显示，Peg-IFN联合或序贯治疗后，早期HBsAg的下降可以较准确地预测长期应答[34-35]。

建议7：NAs经治患者联合/序贯Peg-IFN治疗后，若24周HBsAg < 200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则建议继续Peg-IFN治疗至48周；若24周HBsAg≥200 IU/ml且降幅< 1 lg IU/ml，则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗，若HBeAg明显下降或清除/血清学转换，则继续Peg-IFN治疗至48周，否则停用Peg-IFN，并使用NA长期治疗。Peg-IFN治疗48周时若获得HBsAg清除，则停药随访；48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg-IFN治疗至72～96周，若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换，则可停药随访，否则停用Peg-IFN，并使用NAs长期治疗（图3）。

图3 NA经治慢性乙型肝炎患者Peg-IFN 治疗期间用药调整



八、Peg-IFN治疗中的监测、随访和不良反应的处理
慢乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要[2，5]。

在实施干扰素治疗前，要做基线重要指标的测定，包括疗效预测指标及安全性指标，如HBsAg精确定量、HBV DNA 水平、转氨酶水平正常，B型超声、FibroSan对肝脏的评估，也应对患者进行包括精神状况、眼底病变、甲状腺功能及相关抗体、肺部病变等在内的整体病情程度评估[47]，这对于临床判断治疗中不良反应严重程度及是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应定期进行包括不良反应和疗效指标在内的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗后期应结合疗效指标进行监测[2，5]。

对于治疗初期出现的ALT升高，要结合HBsAg定量及HBV DNA水平的变化来具体分析、正确认识。对于干扰素治疗过程中出现的ALT升高往往是具有免疫应答的反应，不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响疗效观察。并要与患者及时沟通、获得理解与配合。一般来说，发生应答的患者在出现HBV DNA下降及HBsAg定量下降的同时可伴有ALT升高。因此ALT升高与否是重要的疗效监测指标，应密切监测。对于达到治疗终点的患者，应当做好定期随访工作，开始每3个月随访1次，超过6个月未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中出现复发，再治疗依然有效[2，5]。

干扰素的不良反应是影响治疗依从性的重要因素。关于干扰素的不良反应及处理，我国《慢性乙型肝炎防治指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验[2，5]。

干扰素治疗初期的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规的改变。流感样症状诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不适反应，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血白细胞计数（包括中性粒细胞）和血小板减少现象，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。应对症处理或调整治疗剂量[5]，通常可以缓解依据一些临床专家的经验，我国患者相对欧美患者体质量要轻，因此不能照搬标准剂量，对于体质量轻的患者可选择剂量较小或通过延长给药间隔，来达到有效性和安全性的兼顾。

建议11：关于Peg-IFNα治疗中的监测和随访

治疗前应作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBsAg和HBeAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查、双肺影像学检查、眼底检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体［促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］等指标。

对于ALT水平明显升高（> 10×ULN），TBil和DBil正常的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。使用干扰素时，应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT 水平开始下降，或已下降至< 10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。

开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议12中不良反应的认识和处理），指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。

治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗-HBs的定量变化。同时监测其有无干扰素不良反应的发生。

每6个月进行B型超声检查。

对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。

建议12：关于Peg-IFN的不良反应的认识及其处理

如出现流感样症候群，表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射Peg-IFN，或在注射的同时服用解热镇痛药。

密切监测外周血常规变化：如中性粒细胞≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低Peg-IFN剂量，1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量；如中性粒细胞≤0.5×109/L和（或）血小板< 25×109/L，则应暂停使用Peg-IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状。出现轻度抑郁者，可对症处理；对症状明显的患者，应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者，应及时中断干扰素治疗。

一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮综合征等，应请相关科室医师共同诊治，严重者应停药。应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（见建议11）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性的患者，应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者，可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。

其他不良反应：包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止Peg-IFN治疗。

九、Peg-IFNα应用尚待解决的问题
目前多数证据为来自高加索人群，而关于B/C基因型HBV感染的乙型肝炎治疗的证据不足，当前特别应注意Peg-IFNα的适用人群，方案调整，停药原则等问题。目前根据已有的循证医学证据，首次提出并推荐了NA经治人群序贯Peg-IFNα的基本原则，其目的是为了更加规范的在这一特殊人群中使用干扰素α。因此，当前需要更多在我国人群中的研究以回答下列问题：（1）追求HBsAg清除的过程中，Peg-IFN治疗48周甚至72周时，对是否需要延长治疗有指导意义的HBsAg定量应设为多少？（2）对于HBeAg阴性者，可准确判断治疗应答的HBsAg下降幅度应为多少？（3）初始NA和Peg-IFN联合是否有价值？NA经治患者序贯Peg-IFN治疗的需加强药物经济学研究；（4）Peg-IFN的疗程延长方案应如何实现个体化？（5）非活动性HBsAg携带者是否需要治疗？（6）干扰素治疗是否在降低肝癌发生率中比NA抗病毒治疗更有优势？（7）肝癌术后Peg-IFN的治疗剂量和疗程是多少？

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声明：
这些仅仅是一些研究者不同观点和样本的探索；
临床治疗策略请参考最新防治指南！

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APASL 2017 大会亮点
慢性乙型肝炎是我国最严重的公共卫生疾病之一，本次年会的主题即为「行动起来、治愈肝病」。目前丙型肝炎已可治愈，但乙型肝炎尚无法治愈，只能控制其进展。国内外对乙型肝炎的研究进展极快，但大多仍处于实验室研究阶段或早期临床试验阶段。
在大量临床实践中，发现我国乙肝治疗有一个显著特点：长期口服核苷酸类似物后，若病毒 DNA 复制得到抑制、e 抗原转阴、e 抗体出现，尤其是表面抗原滴度明显降低（低于 1000～1500），此时加用长效干扰素类药物可能获得较好疗效，大部分患者乙肝表面抗原可转阴。
这是我国的一个治疗经验，是在可治愈乙肝的药物出现之前的一种过渡治疗方法，也是本次会议的一个亮点。
乙肝治疗新突破
丙型肝炎中，丙肝病毒未整合入宿主细胞，诱发的免疫反应相对简单。而乙型肝炎存在病毒整合问题，免疫发病机制复杂。目前针对乙肝病毒从侵入肝细胞开始到在肝细胞内的整个复制过程、cccDNA 的形成，再到转录后抗原的表达，各种抗原的包装及整个病毒的组合过程中的各个环节均有针对性靶向药物。但大部分药物均在实验研究阶段，小部分处于早期临床试验阶段。
我们设想：通过抗病毒药物，可能使病毒载量降低；通过干扰病毒表达的中间环节，减低抗原负荷量；通过某些刺激机体免疫的药物使机体恢复对乙肝病毒的免疫应答。这样，通过多环节多靶点的联合治疗，有望彻底清除乙肝病毒。多数专家认为，在未来 5～10 年内，乙肝治疗会有大突破。

链接：http://meeting.dxy.cn/specials/apasl2017/article/515371
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