肝胆相照论坛

标题: CCC-DNA的衰变是HIV-HBV合并感染患者替诺福韦下肝内病毒DNA合成 [打印本页]
作者: StephenW    时间: 2016-5-24 18:50     标题: CCC-DNA的衰变是HIV-HBV合并感染患者替诺福韦下肝内病毒DNA合成

J Hepatol. 2016 May 19. pii: S0168-8278(16)30200-8. doi: 10.1016/j.jhep.2016.05.014. [Epub ahead of print]
Decay of ccc-DNA is slow and marks persistence of intrahepatic viral DNA synthesis under tenofovir in HIV-HBV co-infected patients.Boyd A1, Lacombe K2, Lavocat F3, Maylin S4, Miailhes P5, Lascoux-Combe C6, Delaugerre C7, Girard PM2, Zoulim F8.
Author information


AbstractBACKGROUND AND AIMS: In the presence of highly-potent antivirals, persistence of hepatitis B virus (HBV) is most well-characterized by covalently-closed circular DNA (ccc-DNA) and total intrahepatic DNA (IH-DNA). We sought to determine how antiviral therapy could affect their levels during human immunodeficiency virus (HIV)-HBV co-infection.
METHODS: Sixty co-infected patients from a well-defined cohort with ⩾1 liver biopsy were studied. HBV ccc-DNA and total IH-DNA were extracted from biopsies and quantified by real-time PCR. Factors associated with intrahepatic viral load were determined using mixed-effect linear regression and half-life viral kinetics during reconstructed follow-up using non-linear exponential decay models.
RESULTS: At biopsy, 35 (58.3%) patients were hepatitis B "e" antigen (HBeAg)-positive and 33 (55.0%) had detectable plasma HBV-DNA (median=4.58 log10IU/mL, IQR=2.95-7.43). Overall, median ccc-DNA was -0.95 log10copies/cell (IQR=-1.70,-0.17) and total IH-DNA was 0.27 log10copies/cell (IQR=-0.39,2.00). In multivariable analysis, significantly lower levels of ccc-DNA and total IH-DNA were observed in patients with HBeAg-negative serology, nadir CD4+ cell counts >250/mm3, and longer cumulative TDF-duration, but not lamivudine- or adefovir-duration. In post-hoc analysis using reconstructed TDF-duration (median 29.6 months, IQR=15.0-36.1, n=31), average half-life of ccc-DNA was estimated at 9.2 months (HBeAg-positive=8.6, HBeAg-negative=26.2) and total-IH DNA at 5.8 months (HBeAg-positive=1.3, HBeAg-negative=13.6). Intrahepatic viral loads remained detectable for all patients, even with prolonged TDF-exposure.
CONCLUSIONS: In co-infection, TDF-use is associated with lower levels of HBV replication intermediates and ccc-DNA. Slow decay of intrahepatic viral loads underscores that TDF is unable to completely block intracellular viral DNA synthesis, which possibly accounts for continuous replenishment of the ccc-DNA pool.
LAY SUMMARY: Chronic hepatitis B virus (HBV) is a persistent infection, while the only real way of knowing the extent of this persistence is through measuring levels of virus in the liver. In this study, we examine levels of HBV in the liver among patients with both HBV and human immunodeficiency virus, or HIV, infection. It would appear that the currently available medication, namely "tenofovir", works well to decrease virus levels in the liver, but it remains at low levels despite long periods of treatment.
Copyright © 2016. Published by Elsevier B.V.


KEYWORDS: Exponential decay; Hepatitis B virus; Intrahepatic HBV DNA; Nucleoside/nucleotide analogue; ccc-DNA

作者: StephenW    时间: 2016-5-24 18:51

肝脏病学杂志。 2016年5月19日PII：S0168-8278（16）30200-8。 DOI：10.1016 / j.jhep.2016.05.014。 [打印EPUB提前]
CCC-DNA的衰变是HIV-HBV合并感染患者替诺福韦下肝内病毒DNA合成的缓慢和标记持久性。
博伊德A1，拉孔布K2，Lavocat F3，Maylin S4，Miailhes P5，Lascoux-C6科姆，Delaugerre C7，吉拉德PM2，Zoulim F8。
作者信息

    1INSERM，UMR_S1136，研究所皮埃尔路易Epidémiologie和de桑特Publique，F75012，法国巴黎;
    2Sorbonne综合大学，UPMC大学巴黎06，INSERM，研究所皮埃尔路易épidémiologie和de桑特Publique（IPLESP正常市场需求量1136），F75012，法国巴黎;服务DES弊端infectieuses等tropicales，总医院圣安东尼，AP-HP，法国巴黎。
    3Cancer研究中心里昂，INSERM，团结1052，法国国家科学研究中心，UMR 5286，Üniversite电里昂，里昂，法国。
    4Laboratoire德Virologie，总医院圣路易，AP-HP，法国巴黎;巴黎大学 - 狄德罗，法国巴黎。
    5业务DES弊端Infectieuses等Tropicales，总医院去红十字山，收容所Civils里昂，法国里昂。
    6业务DES弊端Infectieuses等Tropicales，总医院圣路易，APHP，法国巴黎;
    7Laboratoire德Virologie，总医院圣路易，AP-HP，法国巴黎;巴黎大学 - 狄德罗，法国巴黎; INSERM U941，法国巴黎。
    里昂INSERM，团结1052，法国国家科学研究中心，UMR 5286的8Cancer研究中心，Üniversite电里昂，里昂，法国;肝病科，收容所Civils里昂，法国里昂。电子地址：[email protected]。

抽象
背景和目的：

在高效的抗病毒药物的存在下，乙型肝炎病毒（HBV）的持久性最充分表征的通过共价闭合环状DNA（CCC-DNA）和肝内总DNA（IH-DNA）。我们试图确定如何治疗能抗病毒人类免疫缺陷病毒（HIV）-HBV合并感染时影响他们的水平。
方法：

从与⩾1肝活检一个良好定义的队列第六共感染的病人进行了研究。 HBV CCC-DNA和总IH-DNA从活检提取和实时​​PCR定量。肝内病毒载量的相关因素进行确定采用混合效应线性回归和半衰期病毒动力学过程重构后续使用非线性指数衰减模型。
结果：

活检，35（58.3％）患者乙肝的“e”抗原（HBeAg）阳性，33（55.0％）有检测血浆HBV-DNA（中位数= 4.58 log10IU /毫升，IQR = 2.95-7.43）。总体而言，中位数CCC-DNA为-0.95 log10copies /细胞（IQR = -1.70，-0.17）和总IH-DNA为0.27 log10copies /细胞（IQR = -0.39,2.00）。在多变量分析中，在患者中观察到HBeAg阴性血清学CCC-DNA和总IH-DNA的显著较低水平，最低点的CD4 +细胞计数> 250个/ mm3，和更长的累积TDF持续时间，但并不拉米夫定或阿德福韦持续时间。在事后分析使用重建TDF持续时间（平均29.6个月，IQR = 15.0-36.1，N = 31），CCC-DNA的平均半衰期估计为9.2个月（HBeAg阳性= 8.6，HBeAg阴性=在5.8个月（HBeAg阳性= 1.3，HBeAg阴性= 13.6）26.2）和总-IH DNA。肝内病毒载量仍是所有患者的检测，即使长时间TDF曝光。
结论：

在共感染，TDF使用与较低水平的HBV复制中间体和CCC-DNA的相关联。肝内病毒载量衰减慢强调，TDF不能完全阻断细胞内病毒DNA的合成，这可能占CCC-DNA池连续补货。
LAY摘要：

慢性乙型肝炎病毒（HBV）是一种持久性的感染，而知道此持久性的程度的唯一途径是通过在肝中测定病毒的水平。在这项研究中，我们检查在患者都HBV和人类免疫缺陷病毒或HIV感染中的肝脏HBV的水平。这样看来，目前可用的药物，即“替诺福韦”，效果很好在肝脏降低病毒水平，但是尽管治疗的长期它保持在较低的水平。

版权所有©2016年出版由Elsevier B.V.
关键词：

指数衰减;乙型肝炎病毒;肝内HBV DNA;核苷/核苷酸类似物; CCC-DNA
作者: chai.junmao    时间: 2016-5-24 20:00

这样的文章太专业，看不懂。这是好消息还是坏的？
作者: StephenW    时间: 2016-5-24 20:47

回复 chai.junmao 的帖子

"TDF不能完全阻断细胞内病毒DNA的合成，这可能解释CCC-DNA池连续补充."

这强调发展不同类型的抗病毒药物的重要性.
作者: 儒者也    时间: 2016-5-27 18:29

TDF-use is associated with lower levels of HBV replication intermediates and ccc-DNA. Slow decay of intrahepatic viral loads underscores that TDF is unable to completely block intracellular viral DNA synthesis, which possibly accounts for continuous replenishment of the ccc-DNA pool.
替诺能有效降低病毒载量；
但同时应该注意，它降低病毒载量过程缓慢，意因为它无法阻止肝细胞内病毒合成，原因是CCC-DNA仍在持续产生新的病毒。
作者: 儒者也    时间: 2016-5-27 18:42

这篇文献对替诺的评价客观，从正反两方面做了评价。
首先肯定了，替诺有效降低病毒载量；
另一方面，指出此药对肝细胞内的CCC-DNA，即乙肝病毒的制造池（工厂），无能为力，CCC-DNA仍然在不断产生新的病毒。长期用药，是寄希望于CCC-DNA的“自行衰减”，可这个过程漫长，“平均半衰期在9.2个月”（注意：是半衰期，不是完全消失）。这是需要长期用药抗病毒原因所在。
作者: 儒者也    时间: 2016-5-27 18:50

average half-life of ccc-DNA was estimated at 9.2 months (HBeAg-positive=8.6, HBeAg-negative=26.2) and total-IH DNA at 5.8 months (HBeAg-positive=1.3, HBeAg-negative=13.6
对此不太理解！
1.为什么e抗原阳性的半衰期是8.6月，阴性半衰期是26.2个月，为什么不同？
2.CCC-DNA的半衰期和IN-DNA半衰期不同，这两者有什么不同？
作者: 儒者也    时间: 2016-5-27 19:02

归根到底：
对乙肝的治疗，必须有针对破坏ccc-DNA的药物！
而目前，还没有这种药物。
个人认为，人类目前的技术水平还没有达到？
对这两年刚兴起，生物界火爆的基因编辑技术crispr-cas9，似乎能做到这一点？不知到底是否可行？能否应用于乙肝治疗？（个人认为，这技术要能治乙肝，HIV也能治。似乎这两病机理相似，用药也差不多
作者: StephenW    时间: 2016-5-27 21:19

儒者也 发表于 2016-5-27 18:29
TDF-use is associated with lower levels of HBV replication intermediates and ccc-DNA. Slow decay of ...

Slow decay of intrahepatic viral loads降低病毒载量过程缓慢
underscores that TDF is unable to completely block intracellular viral DNA synthesis, 因为替诺无法完全阻止肝细胞内病毒合成
which possibly accounts for continuous replenishment of the ccc-DNA pool.因此，一些病毒合成, 然后一些合成的病毒,转运至细胞核变成cccDNA (补充cccDNA池), 剩下的合成的病毒释放到血液.
作者: StephenW    时间: 2016-5-27 21:24

儒者也 发表于 2016-5-27 18:50
average half-life of ccc-DNA was estimated at 9.2 months (HBeAg-positive=8.6, HBeAg-negative=26.2)  ...

e抗原阳性期, ccc-DNA半衰期是8.6个月
e抗原阴性期, ccc-DNA半衰期是26.2个月
IH DNA = Intrahepatic DNA - 肝内合成的病毒(尚未释放到血液).
作者: StephenW    时间: 2016-5-27 21:34

儒者也 发表于 2016-5-27 19:02
归根到底：
对乙肝的治疗，必须有针对破坏ccc-DNA的药物！
而目前，还没有这种药物。

对乙肝的治疗，必须有针对破坏ccc-DNA的药物！- 正确.
两种方法:
1. 药物完全阻断病毒合成, 因此，没有补充cccDNA池, 随着时间的推移现有cccDNA池消失.在少数患者, 替诺或恩替能够完全阻断病毒合成, 因此，治愈.
2. 破坏ccc-DNA的药物
作者: 山野菜面    时间: 2016-5-27 22:52

所以说中科院深圳先进技术研究院的科研成果还是很有意义的，可以较为简单的筛选药物，加快治愈型药物的研发
作者: TRUMPHILARY    时间: 2016-5-29 09:05

老是不解：化验PCR的DNA定量，和CCC-DNA有什么不同？
    看来是这样：
     血液化验的DNA定量，是血液中完整的乙肝病毒颗粒。
     CCC-DNA指的是乙肝病毒复制模板，它存在于肝细胞内，是乙肝病毒的核心部件，任务是使病毒DNA增殖，即病毒部件生产工厂。
   病毒各部件，在血液中完成组装。抗病毒药的作用，是阻止组装成新的完整病毒。
作者: TRUMPHILARY    时间: 2016-5-29 09:05

老是不解：化验PCR的DNA定量，和CCC-DNA有什么不同？
    看来是这样：
     血液化验的DNA定量，是血液中完整的乙肝病毒颗粒。
     CCC-DNA指的是乙肝病毒复制模板，它存在于肝细胞内，是乙肝病毒的核心部件，任务是使病毒DNA增殖，即病毒部件生产工厂。
   病毒各部件，在血液中完成组装。抗病毒药的作用，是阻止组装成新的完整病毒。
作者: csfluke    时间: 2016-5-29 12:57

回复 TRUMPHILARY 的帖子

不完全正确，按这篇论文的说法，病毒在肝脏细胞内合成，一部分补充CCC-DNA，一部分释放到血液中，抗病毒药只对血液中这部分起作用，所以CCC-DNA还有补充
作者: smilingcloud    时间: 2016-5-29 13:47

楼上两位，对于HBV病毒复制过程以及抗病毒药物作用的表述都存在错误。

正确说法是， HBV病毒复制 和抗病毒作用 都是发生在 肝细胞中。   血液中测试发现的 HBV-DNA 或者 HBe抗原 HBs抗原都是 反应肝细胞内HBV状况的指标。
[attach]499044[/attach]

这个图是我汉化的，来源于日本乙肝治疗指南。
图中简化了 肝细胞内 不完全环状双链DNA 直接进入 肝细胞核内 形成 cccDNA的过程。 出处中文字叙述有介绍。

有关cccDNA内容，可以参考阅读




HBV cccDNA: Viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B
http://gut.bmj.com/content/early/2015/06/05/gutjnl-2015-309809.full.pdf


丁香园汉化介绍
认识慢性乙肝持续感染的元凶：cccDNA  http://infect.dxy.cn/article/111694?trace=related

作者: StephenW    时间: 2016-5-29 16:44

csfluke 发表于 2016-5-29 12:57
回复 TRUMPHILARY 的帖子

不完全正确，按这篇论文的说法，病毒在肝脏细胞内合成，一部分补充CCC-DNA，一部 ...

"病毒在肝脏细胞内合成，一部分补充CCC-DNA，一部分释放到血液中" - 正确.

抗病毒药抑制逆转录(reverse transcription)在肝脏细胞内,HBV DNA没有形成.
但这种抑制作用(使用替诺福韦/恩替卡韦), 不是100％成功. 因此，仍然形成了一些新的完全病毒, 一部分补充CCC-DNA(优先)，一部分释放到血液中.
作者: TRUMPHILARY    时间: 2016-5-29 17:16

本帖最后由 TRUMPHILARY 于 2016-5-29 17:57 编辑
smilingcloud 发表于 2016-5-29 13:47
楼上两位，对于HBV病毒复制过程以及抗病毒药物作用的表述都存在错误。

正确说法是， HBV病毒复制 和抗病 ...

丁香园汉化介绍
认识慢性乙肝持续感染的元凶：cccDNA  http://infect.dxy.cn/article/111694?trace=related
此文大家都可看看，有价值的文章。
以此文为题，单独发一帖，大家共享




欢迎光临 肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/) Powered by Discuz! X1.5