理清肝豆状核变性诊治思路

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　　肝豆状核变性，又称威尔逊（Wilson）病，是一种遗传代谢障碍性疾病，是由于基因突变导致铜代谢障碍，铜在肝、中枢神经系统、角膜等多种组织器官过量沉积，引起组织器官损伤。如能早诊早治，大多数患者的症状都可获得改善，保持较好的生活质量和正常的寿命。但是，本病起病常较隐匿，临床表现又极其复杂，因此临床上常无法早期确诊，以致延误治疗，致残和致死率均很高。
　　本版特邀北京大学肝病研究所及上海复旦大学附属华山医院神经内科的专家，从不同的角度阐述在诊治肝豆状核变性过程中的体会，供读者参考。
　　肝豆状核变性患者临床表现多样
　　肝豆状核变性患者可表现为无症状的肝功能异常，只有肝功能检查异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，肝脏肿大，肝活检时仅见肝细胞脂肪变性。患者也可出现急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表现，或表现为慢性肝炎、代偿期或失代偿期肝硬化。有的还表现为急性或亚急性肝功能衰竭，可合并急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。
　　肝豆状核变性患者神经系统的症状主要表现为震颤和肌张力障碍（图1）。
　　患者的精神症状可表现为性格行为发生改变、焦虑、抑郁、强迫行为，有的甚至出现精神分裂症等表现。
　　铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层，形成棕绿色或金黄色的色素沉着，被称为K-F环，这是诊断肝豆状核变性的重要体征（图2）。

　　肝豆状核变性还可累及其他组织器官，患者可出现氨基酸尿、肾结石、骨关节疼痛、骨质疏松、溶血性贫血、心肌病变以及心律失常等。
　　正确运用肝豆状核变性的诊断指标
　　肝豆状核变性患者通常血清铜蓝蛋白（CPN）降低，血CPN＜20 mg/dl是诊断肝豆状核变性的重要指标之一，且CPN＜5 mg/dl是诊断肝豆状核变性的有力证据，但血CPN正常并不能排除肝豆状核变性。肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的，但其非CPN结合的游离铜往往是升高的（＞25 μg/L）。此外，患者24 h尿铜＞100 μg、肝铜含量≥250 μg/g肝干重也是诊断肝豆状核变性的重要指标。

　　肝豆状核变性患者在早期肝活检时可表现为脂肪变性（图3）、肝细胞点状坏死，或者有典型自身免疫性肝炎表现，随着肝损伤加重，可表现为肝纤维化、肝硬化，通常为大结节性肝硬化，偶尔也可出现小结节性肝硬化。肝豆状核变性急性肝功能衰竭患者表现为明显肝细胞变性坏死、肝实质塌陷及典型的肝硬化表现。

　　对任何临床及生化检查难以确定的疑似肝豆状核变性患者，均应进行ATP7B全基因测序突变分析（图5、6）。对已查明突变患者的直系亲属，可应用单倍型分析或特定突变分析进行筛查。
　　个体化、综合治疗肝豆状核变性，并注重治疗监测
　　饮食 患者应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食，每日摄铜量限制在1.5 mg以下，避免食用含铜较多的食物，如豌豆、蚕豆、玉米等。
　　青霉胺 青霉胺为铜离子螯合剂，是首个用于肝豆状核变性治疗的口服药物，主要作用为促进尿铜的排泄。大量研究证实，青霉胺对肝豆状核变性的疗效显著，但也有研究报告，10%~50%的肝豆状核变性患者应用青霉胺治疗后可出现神经系统症状加重。
　　青霉胺的不良反应较多，约30%患者因严重不良反应而最终停药。可用24 h尿铜检测青霉胺的疗效。
　　曲恩汀 曲恩汀为铜离子螯合剂，其化学结构与青霉胺明显不同，曲恩汀可促进尿铜的排泄，有效治疗肝豆状核变性，特别是对于那些青霉胺治疗不耐受或不适合采用青霉胺治疗的患者。
　　曲恩汀用量一般为750~1500 mg/d，分2~3次给药。维持治疗一般用量为750 mg/d或l000 mg/d。小儿用量按20 mg/（kg·d）计算，且总量不超过250 mg/d，分2~3次给药。应在饭前l h或饭后2 h服药。
　　曲恩汀也是一种铁离子螯合剂，但应避免曲恩汀与铁剂同时用药，因为曲恩汀与铁离子形成的复合物是有毒的。有效的曲恩汀治疗可使尿铜维持在200~500 μg/d。
　　锌剂 锌剂主要是干扰铜离子在胃肠道的吸收，一般用于维持治疗或无症状的初治患者，疗效与青霉胺不相上下，且耐受性更好，不良反应少，最主要的不良反应就是对胃有一定刺激作用。
　　对于大龄儿童或成人，锌剂一般用量为150 mg/d，分3次给药；对于体重＜50 kg的儿童，用量为75 mg/d，分3次给药；对＜5岁的小儿，目前还没有确定用药剂量。考虑到饮食对锌剂吸收和治疗的影响，对于在用餐时间用药的患者，应适当加大用量，以获得满意的疗效。
　　肝移植 肝移植是治疗肝豆状核变性急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段。肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷，并逐步逆转肝外铜代谢异常。
　　治疗监测 治疗监测的目的是确定患者临床或生化指标的改善，以确保其治疗的依从性，及时发现药物治疗的不良反应。
　　实验室监测应包括肝功能的检测、铜代谢指标的检测（血清铜和血清CPN），而非CPN结合铜可对药物的疗效提供有价值的评估。24 h尿铜对患者治疗依从性的监测非常有用，接受青霉胺或曲恩汀治疗的患者24 h尿铜排泄量应维持在200~500 μg/d，如患者在口服锌剂，其24 h尿铜不应超过75 μg/d。
　　(作者：北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 宋广军 魏来)