新版《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》简介

张医生

重庆第三军医大学西南医院　王宇明教授

　　2008年3月23～26日，亚太肝脏研究学会（APASL）年会在韩国首尔召开。在本次会议上公布了新近修订的《亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南》（简称2008版指南）。自2005年6月第三版《慢性乙型肝炎治疗共识》（以下简称2005年共识）发表以来，大量有关慢性乙型肝炎自然病史和治疗方面的文献不断涌现，新的治疗药物如聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦和替比夫定先后在全球上市。同时近年来关于核苷（酸）类似物的耐药研究、合并感染的抗病毒治疗及各种药物的联合治疗研究均有了长足的发展，慢性乙型肝炎防治指南或治疗规范相继得到更新。路线图概念已成为治疗管理策略，定量检测动态HBV-DNA水平是反映治疗应答的最有效因子。为此，在APASL会议期间举行了为期2天的专家会议，通过回顾新资料、分析和讨论，将之前的共识进行了相应的修改，并总结成了该新版指南，并将循证医学证据分级引入（以括号形式分为Ⅰ～Ⅳ级）。以下就2008版指南做一简要介绍，并将其与2005年的慢性乙型肝炎治疗共识进行对比，供临床医师参考。

　　一、关于慢性乙型肝炎治疗指征与用药原则

　　在2008版指南中，HBV-DNA的单位均应用了IU/ml，同时也标出了拷贝/ml的数值，并指出开始药物治疗前必须对患者进行全面评估，以便充分了解患者病史。除了重度纤维化和肝硬化外，ALT持续正常或轻微升高（1～2×ULN）的患者一般不推荐给予治疗，但需每隔3～6个月进行随访及对肝细胞癌（肝细胞癌）进行监测（Ⅰ）。对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为正常上限（0.5～1×ULN）且年龄超过40岁的患者，在治疗前应考虑进行肝活检（Ⅱ）。其中后者是2008版指南中的新增内容，证据等级由原先的Ⅳ级变为Ⅱ级。

　　HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗

　　1、对于HBeAg阳性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比没有变化，既ALT升高>2×ULN且HBV-DNA>2.0×10E4IU/ml（10E5拷贝/ml）的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗（Ⅰ）。对于HBeAg阴性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比主要变化在于：基线HBV-DNA水平的改变，即从HBV-DNA>10E5拷贝/ml改为HBV-DNA>2.0×10E3IU/ml（10E4拷贝/ml）。因此，在2008版指南中推荐的治疗指征为：ALT升高>2×ULN且HBV-DNA>2.0×10E3IU/ml（10E4拷贝/ml）。如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗（Ⅱ），否则应接受3～6个月的观察（Ⅱ）。

　　2、2008版指南新增了聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦和替比夫定等近几年上市的药物，同时指出干扰素和核苷（酸）类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物，包括普通干扰素（Ⅰ）、聚乙二醇干扰素α-2a（Ⅰ）、拉米夫定（Ⅰ）、阿德福韦酯（Ⅰ）、恩替卡韦（Ⅰ）或替比夫定（Ⅰ）。此外还可使用胸腺肽-α（Ⅰ）治疗。但如果患者有失代偿性肝病，建议选用拉米夫定（Ⅱ），还可应用恩替卡韦和替比夫定（Ⅲ）。

　　二、关于如何监测的建议

　　对于患者的常规检测，2008版指南和2005年共识基本没有变化：

　　1、治疗期间，应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和（或）HBV-DNA（Ⅰ）。如用阿德福韦酯，应监测患者肾功能（Ⅰ）。干扰素治疗期间必须监测各种不良反应（Ⅰ）。

　　2、治疗结束后，在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV-DNA，以防早期复发。然后每3个月（主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV-DNA仍然阳性的患者）或6个月（针对有应答者）检测1次ALT和HBV-DNA（Ⅱ）。对于无应答者，需要更进一步监测以发现延迟应答，或者在符合适应证时计划进行再治疗（Ⅱ）。

　　三、关于疗程和治疗终点的建议

　　有关干扰素类的治疗方案及疗程无明显变化，对HBeAg阳性患者的干扰素推荐疗程仍为4～6个月（Ⅱ），而对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年（Ⅰ）。但聚乙二醇干扰素的推荐疗程从先前的6个月（HBeAg阳性）（Ⅱ）和12个月（HBeAg阴性）（Ⅰ）改为至少为6个月（Ⅱ）和至少12个月（Ⅰ）。对于HBeAg阳性（Ⅰ）和阴性患者（Ⅰ），胸腺肽-α1的推荐疗程均仍为6个月。

　　关于核苷（酸）类似物的疗程，2008版指南未对每种药物进行具体说明，但指出了基本原则：

　　1、对于HBeAg阳性患者，当至少间隔6个月检测2次结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV-DNA检测不到时，可以停药（Ⅱ）。

　　2、对于HBeAg阴性患者，当间隔6个月检测3次结果均显示HBV-DNA检测不到时可停药（Ⅱ）。

　　四、关于特殊人群的建议

　　2008版指南新增加了对育龄女性患者的治疗推荐意见：对尚未妊娠者优先选用干扰素类治疗，但不鼓励干扰素治疗期间妊娠。接受口服抗病毒药物治疗的妇女如已妊娠，则可以继续应用妊娠B类药物治疗（Ⅳ）。目前FDA唯一批准的妊娠B类慢性乙型肝炎治疗药物为替比夫定。

　　对HIV感染但不需抗HIV治疗的患者，2008版指南增加了对替比夫定的使用推荐意见，同时干扰素的使用条件从CD4>400改为>500，即优先用阿德福韦酯、替比夫定或干扰素（CD4>500）。如HIV感染患者正在治疗，抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦（Ⅱ）。

　　此外，新指南对于合并HCV或HDV感染的患者增加了如下治疗建议，即在判定何种病毒占优势后进行相应治疗（Ⅲ）。

　　具有明显或肝功能即将失代偿的核苷（酸）类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物（Ⅱ），同时新版指南中增加了恩替卡韦和替比夫定两种药物（Ⅲ）。

　　2005年共识对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者，建议开始治疗前预防性给予拉米夫定，直至免疫抑制治疗或化疗停止后6周。随着新治疗药物的不断出现，新指南将2005年共识中推荐的拉米夫定改为直接抗病毒药物，同时将应用时间从6周延长至至少12周（Ⅰ）。

　　五、关于对核苷（酸）类似物耐药者的处理

　　2005年共识中仅推荐了当时应用时间较长的拉米夫定的耐药处理建议，而2008版指南还包含了阿德福韦酯和替比夫定耐药的处理意见。

　　1、拉米夫定治疗过程如出现耐药，可加用阿德福韦酯（Ⅰ），也可以换用恩替卡韦（1mg/d）治疗（Ⅰ）。而2005年共识中的建议是换用阿德福韦酯（Ⅰ），如无法获得替代药物，则只能选择停用拉米夫定，并给予患者密切观察（Ⅱ）。

　　2、从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药，则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗（Ⅲ）。

　　3、对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯（Ⅳ）。

　　4、对核苷（酸）类似物耐药者，干扰素是一种治疗选择（Ⅲ）。

　　六、关于肝移植患者的推荐意见

　　肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV-DNA为阳性的患者应给予核苷（酸）类似物治疗。

　　肝移植后，拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白（HBIG，400～800单位，每日肌注1次，共1周，之后每月肌注400～800单位，长期应用）可安全有效地预防移植物HBV再感染（Ⅱ）。此外，还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯（Ⅱ）。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施（Ⅱ）。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗（Ⅰ）。

　　对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的推荐意见，2008版指南和2005年共识相同，既应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗（Ⅲ）。但与2005年共识相比，新版指南删除了对肝移植条件和出现HBV相关的移植肝损伤，以及对择期肝移植患者进行移植时机的建议。

图1、《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括

无爱

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张医生

　　亚太肝病学会（APASL）第18届年会于2008年3月23～26日在韩国首尔召开。本期《消化周刊》特邀部分国内肝病专家对本次会议重要内容进行总结点评。

　　自第三版《亚太地区乙型肝炎治疗共识》发表以来，长效干扰素α-2a、恩替卡韦和替比夫定的疗效逐渐得到认同，一些慢性乙型肝炎相关的《指南》更新版本纷纷公布。此外，大量关于慢性乙型肝炎的治疗和自然史的研究结果在临床工作中得到应用，包括对无症状慢性乙肝病毒（HBV）感染者的大样本长期随访研究，不同基因型乙肝病毒及自然发生变异乙肝病毒的相关研究，关于乙肝病毒耐药的治疗和新疗法的研究等。

　　一直以来，亚太肝脏研究学会（APASL）的专家们关注着这些进展，于2007年11月在泰国举行专家会议，重新回顾并评估了相关的最新研究数据，并充分讨论了新发表文献的重要性，对之前的APASL《慢性乙型肝炎处理共识》（Liver Int 2005,25:472～489）进行修改。在此次修改过程中，2008年APASL《慢性乙型肝炎管理指南》参考了大量文献资料和新的研究结果，并以此为依据对既往的《共识》进行补充和更新。

　　点评：新《慢性乙型肝炎管理指南》与既往指南的不同点为文中黑体字所示。此外，《指南》中提到“胸腺素α1也可应用于抗乙肝病毒”，但我国参会专家提出单用胸腺肽α1是无效的，这项建议所用循证医学依据级别不高，不宜推荐加入2008版《指南》。

　　1、当医师考虑给予患者抗病毒治疗前，全面评估和充分沟通是必须的。

　　2、当患者体内存在病毒复制、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常或轻度增高时，不必治疗，但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访，每3～6个月接受肝细胞癌相关检查。

　　3、在抗病毒治疗之前，存在乙肝病毒复制和ALT升高的患者和年龄大于40岁而ALT处于正常高限（ULN）水平的患者，应接受肝组织活检。

　　4、当慢性乙型肝炎患者的ALT>2×ULN、HBV-DNA>2.0×10E4IU/ml（10E5拷贝/ml），HBeAg阳性，或HBV-DNA>2.0×10E3IU/ml（10E4拷贝/ml）、HBeAg阴性时，应考虑接受抗病毒治疗。一旦出现肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿，患者应尽早接受治疗，若不接受治疗，建议3～6个月监测一次。

　　5、抗乙肝病毒治疗可以选择的方案有：①普通干扰素，5～10MU，每周3次；②长效干扰素α-2a，90～180μg，每周1次；③恩替卡韦，0.5mg，每天1次；④阿德福韦，10mg，每天1次，⑤替比夫定，600mg，每天1次；⑥拉米夫定，100mg，每天1次。还可选用的药物有胸腺素α，1.6mg，每周2次。如果医师担心患者随即发生或已出现明显的肝功能失代偿，可推荐患者接受拉米夫定治疗，也可应用恩替卡韦和替比夫定。

　　6、在治疗过程中，应对患者的ALT和（或）HBV-DNA至少每3个月监测一次，如果应用阿德福韦治疗，还应监测肾功能。在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的。

　　7、在治疗结束后的最初3个月内，患者应每月监测1次ALT和HBV-DNA水平，以便早期发现复发。对于肝硬化和HBeAg、HBV-DNA仍为阳性的患者，随后每3～6个月监测1次，以观察病毒学应答情况。对于无应答的患者，应进一步监测乙肝标志物以确定延迟应答情况，并计划当出现治疗指征时再行治疗。

　　8、应用普通干扰素进行抗乙肝病毒治疗时，HBeAg阳性患者的疗程为4～6个月，HBeAg阴性者疗程至少为1年。应用长效干扰素进行治疗，HBeAg阳性患者的疗程至少为6个月，HBeAg阴性患者的疗程为12个月。HBeAg阳性和阴性的患者均可接受胸腺肽α1治疗，疗程为6个月。

　　9、当应用口服抗病毒药物进行治疗时，HBeAg阳性患者出现HBeAg血清学转换后，分别检测HBV-DNA 2次均为阴性，每次至少间隔6个月，则可终止治疗。HBeAg阴性患者的疗程尚不明确，但如果检测3次且每次间隔6个月，均提示HBV-DNA阴性，则可以考虑不继续治疗。

　　10、育龄期妇女应接受以干扰素为基础的治疗，而且不鼓励在干扰素治疗期间妊娠。若妊娠妇女仍须口服抗病毒药物，可选择应用B类药物。

　　11、当人类免疫缺陷病毒（HIV）感染而无需抗逆转录病毒治疗的患者合并乙肝病毒感染时，可考虑阿德福韦、替比夫定或干扰素（当CD4细胞>500细胞/ml时）治疗。若HIV感染需要治疗，则替诺福韦单独治疗或拉米夫定联合替诺福韦治疗，亦是积极抗逆转录病毒疗法的一部分。

　　12、对于患乙型肝炎同时感染丙肝病毒（HCV）或丁肝病毒（HDV）的患者，应先确定哪一种病毒占致病主导地位，然后进行相应治疗。

　　13、对于伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的初治患者，拉米夫定是一种可选择的药物，也可以使用恩替卡韦和替比夫定。

　　14、在接受免疫抑制剂或化疗前，患者应接受HBsAg检测。如果HBsAg阳性，推荐在开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗乙肝病毒药物，直至免疫抑制剂治疗或化疗结束后至少12周。

　　15、口服拉米夫定产生耐药的患者，可加用阿德福韦，改用恩替卡韦（1mg/d）是另一选择。对于未用过拉米夫定而服用阿德福韦发生耐药的患者，可加用或改用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。对于服用替比夫定发生耐药的患者，推荐加用阿德福韦，改用干扰素也是一种选择。

　　16-1、发生乙型肝炎相关肝功能衰竭而等待肝移植的患者，当HBV-DNA阳性时，应接受核苷类似物治疗。拉米夫定加小剂量乙型肝炎免疫球蛋白（乙型肝炎免疫球蛋白，400～800U，im，每天1次，1周之后400～800U，每月1次，长期使用），以确保安全有效地预防异体移植后发生乙肝病毒再感染。拉米夫定联合阿德福韦也可用于预防治疗。

　　16-2、后期（移植术后至少12个月）药物转换时，阿德福韦代替乙型肝炎免疫球蛋白是一种安全且成本效益比高的预防性治疗，低危险患者可考虑在转换后期改为拉米夫定单药治疗。

　　16-3、乙肝病毒初治患者接受抗HBc阳性供肝移植时，应接受长期的拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白预防治疗。

有你才完美

谢谢！听说你去灾区救援去了，情况好吗？

有你才完美

张医生，你好！
  我是大三阳患者，毕业于中医学院。毕业时由于经济的原因没有考研，现在的工作虽然很好，但已不在临床。我想继续读研，但毕业时有同学因为大三被医院辞退；我怕研究生毕业后还是进不了医院。我工作的地方又不能读在职的，请问您是不是我们真不能在医院工作？
  谢谢！

张医生

就业促进法明文规定，乙肝表面抗原阳性者，做公务员和教师都可以，做医生也可以，不管是大三阳还是小三阳，只要肝功能指标符合录用标准。没有因为有乙肝表面抗原阳性就不能做医生的规定，事实上现在的医务工作者中也有医生和护士有乙肝表面抗原阳性，但并没有妨碍他们从事医疗工作。但是，天高皇帝远，具体是否能落实到各个地方，就要看当地的“科普”情况与“普法”情况了。

有你才完美

谢谢您！
  虽然我现在的待遇比其他同学要好，但我还是想做医生，至少能医医自己！现在我家里的人都不同意我去考研，加上我已离开医院二年，考起来可能会很费力！但我会努力的。
   再次谢谢您！