2009欧洲肝脏研究学会（EASL）乙肝诊治指南系列

心路2009

2009 EASL指南专家解读系列
之重视药物选择 确保持久疗效
第二军医大学附属长征医院感染科     缪晓辉


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    慢性乙型肝炎（CHB）指南的更新与乙肝治疗的发展以及新药物的上市是保持同步的（见图）。2001年影响慢性乙型肝炎管理的关键性进展是确定了起始治疗的“门槛”，即乙型肝炎病毒（HBV）DNA>20000 IU/ml。2009年，欧洲肝脏研究学会(EASL)更新了《慢性乙肝临床实践指南》（以下简称“2009 EASL指南”），新治疗药物的研究资料被纳入了指南的更新中。

    EASL指南的更新旨在优化欧洲慢性乙型肝炎临床治疗管理策略，该指南对于我国的慢乙肝临床诊疗行为同样具有重要的参考价值。现就该指南的治疗策略部分作一简要介绍。

    2009 EASL指南亮点

    　　2009 EASL指南重点对慢性乙肝的治疗目标、治疗终点和疗程等内容进行了更新，并增加了应答预测因素等内容。其中，更低的治疗起点和推荐的一线治疗药物是2009 EASL指南的亮点之一。

    2009 EASL指南将慢性乙型肝炎的治疗起点由2003年版指南的HBV DNA＞20000 IU/ml、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2×正常值上限（ULN）分别更新为HBV DNA＞2000 IU/ml、ALT＞1×ULN。这一界值的修订强调了积极干预，大大放宽了治疗“适应证”，将更多以往不建议抗病毒治疗的慢性乙肝患者纳入到正规抗病毒治疗群体中。

    由于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在，目前的抗病毒治疗不可能完全清除乙肝病毒。而对乙肝病毒复制的长期抑制可以达到对肝组织学活动的抑制，阻止肝硬化和肝癌的发生。因此，选用强效、低耐药率并具有阻止肝脏组织学进展的抗病毒药物，将HBV相关的肝脏损害程度减少到最低，确保疾病治疗的长期疗效，理所当然地成为理想的慢性乙肝治疗策略。

    和以往的指南相比，2009 EASL指南将具有高耐药屏障的恩替卡韦和替诺福韦更新为一线治疗的核苷类似物推荐用药，这是基于近期药物治疗的循证医学证据而做出的相应调整。

    2009 EASL指南推荐的治疗策略

    　　临床慢性乙肝治疗有多种药物选择。2009 EASL指南指出，HBeAg（+）和HBeAg（-）的慢性乙肝患者均可采用以下治疗策略。

    1. 有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗

    这种疗法是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。对于那些HBeAg血清转换机会最大的HBeAg（+）患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。该疗法也适用于那些最有机会获得持续应答的HBeAg（-）患者。上述两类患者的特点是：基线高ALT（>3×ULN）和HBV DNA<2×106 IU/ml。

    HBeAg（+）患者采用核苷类似物治疗，治疗期限取决于发生HBeAg血清转换的时间。当患者出现HBeAg血清学转换后24～48周，可考虑停药，同时每6个月检测HBsAg水平，以对其病毒复制情况进行评估。

    2. 核苷类似物长期治疗

    这种疗法适用于治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和某些需要长期治疗的患者，该法也被推荐用于发生肝硬化的慢性HBV 感染者。

    使用核苷类似物后的HBV DNA载量监测是发现治疗失败的关键，治疗初始应该在12周时监测，以后每隔12～24周监测1次。如果在较短时间内将HBV DNA降低到10～15 IU/ml，则可以最大限度避免病毒耐药发生。

    恩替卡韦（博路定，ETV）和替诺福韦因其强大的抗病毒作用以及较高的耐药屏障，被2009 EASL指南确立为慢乙肝核苷类似物治疗的首选单药治疗药物。

    持久抑制病毒可逆转肝组织学病变

    　　以往人们普遍认为，肝硬化属于不可逆疾病。但近年研究显示，即使晚期肝纤维化也是可逆转的。张（Chang）等对初治并长期服用恩替卡韦并获得肝活检资料的57例患者进行观察，其中67%患者为亚洲人，72% 呈HBeAg（+），这些患者分别于基线、48周和长期治疗（中位治疗时间6年）后接受3次肝活检。

    研究结果令人鼓舞：基线时，10例患者存在重度纤维化或肝硬化，其伊沙克（Ishak）纤维化评分为4、5或6，在恩替卡韦长期治疗后，患者的Ishak纤维化评分均出现改善（肝纤维化、肝硬化均出现逆转）。从48周到长期治疗，患者肝脏组织学改善率由73%提高到96%，纤维化改善率由32%提高到88%，末次肝活检时，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。

    这表明抗病毒治疗可以逆转肝组织学病变。但应强调，包括肝组织学逆转在内等的疗效均以强大的抗病毒疗效和低耐药为前提。

    图 慢性乙型肝炎指南的发展

    强大的抗病毒作用是持久疗效的保证

    　　2009 EASL指南指出，临床应选用疗效最强的药物作为首选的单药治疗药物。

    一项非头对头分析比较了目前上市的所有抗HBV药物对于核苷类初治CHB患者HBV复制的抑制作用。在HBeAg (+)患者中，接受恩替卡韦治疗1~3年时，HBV DNA达到聚合酶链反应（PCR）不可检测水平的患者比例分别为67%、80%和82%，高于替比夫定、拉米夫定、阿德福韦以及聚乙二醇干扰素。

    在另一项头对头研究中，65例HBeAg (+)核苷类初治CHB患者接受恩替卡韦和阿德福韦治疗，比较了治疗48周内HBV DNA自基线后的动态变化。结果显示，恩替卡韦治疗组HBV DNA下降速度快，与阿德福韦相比，治疗第10天HBV DNA降幅就有统计学差异，治疗48周后HBV DNA降幅比阿德福韦治疗组高出2 log10以上，表明其疗效强于阿德福韦。根据12、24和48周PCR检测的HBV DNA水平对患者进行分层，恩替卡韦组PCR法不可检测比例从12周时的12%增加至48周时的58%，而阿德福韦组则分别为9%和19%，而且，恩替卡韦组48周时HBV DNA≥105 copies/ml的比例仅为3%，阿德福韦组则为47%。因此相对于阿德福韦，恩替卡韦具有更快更强的降低乙肝病毒载量的能力。

    高耐药基因屏障是持久疗效的另一保障

    　　经过为期更长的抗病毒治疗，是否发生耐药已成为核苷类似物抗病毒治疗成功与否的关键。2009 EASL指南指出，临床应选用耐药性表现最佳的药物作为首选的单药治疗药物。

    恩替卡韦全球临床研究5年耐药监测的患者群体包括核苷类初治患者和拉米夫定失效患者。对于核苷类初治患者入组的恩替卡韦-022研究中HBeAg（+）患者和恩替卡韦-027研究中HBeAg（-）患者，第1、2年接受恩替卡韦 0.5 mg治疗，之后进入第2～5年的恩替卡韦-901研究，接受1.0 mg 恩替卡韦治疗。拉米夫定失效患者入组的是恩替卡韦-026研究中HBeAg(+)病毒学应答患者和部分无应答者，以及恩替卡韦-014及恩替卡韦-015研究中部分患者。

    5年的耐药监测结果表明：从第1年到第5年，核苷类初治患者分别有663例、278例、149例、120例和108例接受了治疗和监测，第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml，在第5年没有患者出现恩替卡韦耐药突变T184、S202或M250以及拉米夫定耐药突变M204I/V±L180M。恩替卡韦的5年累计基因型耐药发生率仅1.2%，为目前同类药物中的最低 。

    日本大阪大学竹原（Takehara）等在日本实施恩替卡韦临床研究已3年，其中对核苷类初治患者(恩替卡韦-047研究和恩替卡韦-053研究)分别治疗24周或52周后，开放标签继续给于0.5 mg恩替卡韦治疗(恩替卡韦-060研究)。恩替卡韦-047研究中94%(32/34例)的0.5 mg 恩替卡韦治疗组患者和恩替卡韦-053研究中所有(34/34例)0.5 mg 恩替卡韦治疗组患者进入了恩替卡韦-060研究，继续接受恩替卡韦 0.5 mg治疗。

    结果显示，以恩替卡韦批准剂量(每日0.5 mg)连续治疗3年的58例初治患者中仅1例在148周发生恩替卡韦基因型耐药（M204V、L180M和S202G）。3年的累计基因型耐药发生率仅为1.7%，通过对1例发生耐药患者的基因测序分析发现，其共产生了3个耐药位点突变(L180M+M204V+S202G)。

    由此可见，日本恩替卡韦临床研究的耐药数据与全球5年耐药监测数据吻合，再次证实了恩替卡韦的高耐药基因屏障特性，该药可大大降低初治患者长期治疗的耐药发生率，从而有效地保证抗病毒治疗的长期疗效。


   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病

心路2009

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科      谢青


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    今年《欧洲肝脏研究学会乙肝诊治指南》的更新，体现了在过去5年间人类对于慢性乙肝的认知与诊疗水平进一步提升。笔者就新指南对治疗前评估、治疗目的和治疗终点的推荐意见结合临床实践进行简要分析。

    治疗前评估是选择正确方案的前提

    　　乙肝病毒（HBV）感染状态的不同以及同时合并其他肝脏疾病的可能性，决定了肝病治疗前评估的重要性。肝病治疗前评估包括对HBV复制状态、肝病严重程度、年龄等因素的综合评判。临床医师在对患者进行肝病治疗前评估时，需要注意以下几点。

    ALT升高的HBV感染者 在考虑给予此类患者抗病毒治疗前，应明确其是否合并其他慢性肝脏疾病。脂肪性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性、血色病、自身免疫性肝病、药物性肝损害、慢性丙型肝炎等疾病，同样可以引起转氨酶升高。当HBV感染患者合并以上疾病，同时出现转氨酶升高时，临床医师需要判断后者升高的原因，以确认患者是否处于真正的乙型肝炎活动期，再决定后续是否需要应用干扰素或核苷类药物进行抗病毒治疗。

    ALT水平未达到治疗指征的HBV感染者 这类患者临床上常见于以下情况：肝功能检测结果持续正常，但ALT处于正常值0.5倍以上，而且年龄>40岁、有家族史（如肝硬化、肝肿瘤）等高危因素；ALT水平长期波动于正常值1～2倍。应排除降酶药物对这两类患者ALT水平的影响，建议他们及时接受肝活检，当肝脏病理检查结果显示肝脏炎性改变及纤维化改变超过一定程度时，应尽早实施抗病毒治疗，以减少肝硬化的发生，延缓疾病进程。

    乙肝肝硬化患者 对此类患者的治疗前评估较为特殊，与对普通慢性乙型肝炎患者治疗前评估有所区别。很多乙肝肝硬化患者肝脏纤维化程度较重，而炎性反应相对较轻，ALT不升高或仅轻度升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可升高。因此，对于此类患者应更多地依据肝活检结果及无创性肝纤维化诊断指标，结合乙肝病毒的复制状态，决定是否采取治疗，而非ALT水平的高低。

    此外，在肝病治疗前评估因素中，检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗和后期监测是必要的。目前国内大多采用聚合酶链式反应（PCR）技术对HBV DNA进行定量检测，检测低限为1000 copies/ml。而HBeAg阴性患者以及早期乙肝肝硬化患者往往处于低病毒复制状态（HBV DNA <1000 copies/ml），低敏感HBV DNA定量检测技术使得这类患者被错误地排除在抗病毒治疗队伍之外，实际上这些患者是需要抗病毒治疗的。

    目前，具有高灵敏度的HBV DNA检测技术的检测低限已达到300～1000 copies/ml，甚至最低为60 copies/ml。先进HBV DNA检测技术的出现和应用，使HBV DNA处于低水平而需要接受抗病毒治疗的HBV感染患者接受治疗成为可能。

    以持久的病毒抑制达到治疗目标

    　　乙肝是一种病毒介导的免疫性疾病。大量循证医学证据显示，HBV载量与肝硬化、肝癌（HCC）的发生率密切相关。2006年发表的REVEAL研究是一项关于乙肝自然史的大规模长期研究。结果显示，HBV载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素，不论HBeAg状态，不论ALT正常与否，也不论入组时患者是否有肝硬化，HBV DNA越高，患者HCC和（或）肝硬化的发生危险就越大。

     不论是国内、亚太，还是欧美的乙肝临床治疗指南都明确提出：通过抗病毒治疗，持续抑制或清除病毒，控制肝脏纤维化及炎性改变，阻止或延缓肝硬化、肝癌等进程，以期提高患者生活质量、延长生存期。现有的抗病毒治疗方法或药物还未能使广大的慢性乙肝患者彻底清除病毒，因此，如果能使病毒降到越低的水平，对于疾病进展的缓解越好。

    高基因屏障药物有助于治疗目标的实现

    　　需要强调的是，强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提。应用核苷类药物进行抗病毒治疗，短期内病毒下降之后均能观察到组织学（包括炎症和纤维化）的改变。但是经过更加长期的治疗，耐药的发生则成为此类药物成功抗病毒治疗的关键所在，耐药情况一旦发生，如不及时处理，不仅抵消了以往抗病毒受益，而且会诱发患者病情的恶化。所以临床医生也非常关注耐药的预防和管理，对一些耐药发生率较高的药物，希望通过优化策略降低病毒耐药的发生，提高疗效。

    在目前中国上市的核苷类药物中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上公布的5年耐药研究结果显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年，累计基因型耐药发生率维持在较低水平(1.2%)，第5年没有患者被检测出对恩替卡韦发生耐药。

    恩替卡韦低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。当病毒被强效抑制时，一方面敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能性就很小了。另外，HBV DNA对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括2个拉米夫定（LVD）耐药突变位点。因此，恩替卡韦耐药置换仅出现在含有LVD耐药置换的病毒株中，LVD治疗既能选择出LVD耐药突变，也能选择出恩替卡韦耐药突变。

    近期研究结果也证明，低耐药保证下的持续抑制HBV复制，确实可使肝脏组织学持续得以改善。今年APASL年会上公布的日本临床研究结果显示，采用恩替卡韦治疗核苷初治患者，与基线水平相比，治疗48周和治疗148周时，恩替卡韦可显著改善肝脏坏死性炎症及纤维化程度。笔者认为，如果延长该研究的随访时间，恩替卡韦改善肝组织学的效果无疑将更加显著。

    此外，恩替卡韦全球注册研究中位值长达6年的随访结果也显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的比例达96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分的患者比例达到88%（图1），提示组织学改善的获益来自低耐药保证下的HBV DNA 持久抑制。

    笔者在所参与的长达5～6年的临床多中心研究中也观察到，对恩替卡韦治疗应答良好的患者，肝功能可持续稳定在正常水平，HBV DNA维持低水平状态，肝脏组织学得到明显改善，同时乙肝相关终点事件发生数量明显减少。

   

   

   

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    图1 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善

    渐进的治疗终点与临床意义

    　　2009年EASL指南提出的慢性乙型肝炎的治疗终点是分层次的，这也符合临床的实际情况。即HBV DNA降低至尽可能低的水平是成功抗病毒的第一层次治疗终点。HBV DNA降低至尽可能低的水平，病毒被抑制的程度应确保达到肝功能生化指标恢复正常，此时肝脏组织学得到改善，并发症得以预防。

    HBV DNA降低到理想水平后，对于HBeAg阳性患者，通过抗病毒治疗达到HBeAg清除或HBeAg血清学转换是一个相对容易达标的治疗终点。当HBeAg阳性患者出现HBeAg血清学转换时，再经过一段时间的巩固治疗，医师可根据患者病情酌情考虑停药。但停药后应密切观察，一旦有病情复发，应考虑再治疗。

    对于HBeAg阴性患者，由于其停药后复发率高于HBeAg阳性患者，对于这类患者的治疗终点要求更高。欧美乙肝临床治疗指南指出，HBsAg清除或HBsAg血清学转换是HBeAg阴性患者停止药物治疗的指征。因此，临床医师在治疗此类患者时，应考虑适当延长抗病毒的疗程，并与接受初始抗病毒治疗的HBeAg阴性患者在治疗前做好充分的沟通。

    HBsAg清除或血清学转换是抗病毒更高标准的治疗终点。笔者通过对现有药物疗效观察认为，HBV DNA降至尽可能低的水平，肝脏生化指标达标和HBeAg血清学转换是一个较为现实的治疗终点。因此，针对不同治疗终点应选择不同的策略。如果是抑制病毒复制，核苷类药物有比较好的表现，而如果是针对HBeAg消失或转换，应用干扰素的免疫疗法则更为适合。


   责任编辑 郑桂香

消化·肝病

lingmaigui

感谢楼主，感谢心路，感谢提供如此详尽的资料。

心路2009

这篇文章本来是在精华资料里，很多人都不去看。只好复制过来。是楼主发的，我是剽窃。

爱在发现

感谢版主提醒哦

y215375239

就应该出一些这样的总结帖，版主是个好人，呵呵

gtx

感谢楼主！

liuyun198306

好贴，收藏了。

一生黑白

　5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。

上面这句话没看懂，请哪位大虾不吝赐教。
另外，都说恩替好，本人已用替比大概十二周了，现在可否换成恩替，谢谢，不胜感激！

水逝逝爱

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