转《骆抗先》博文——选择抗病毒治疗者入！

手捧心肝

服核苷类药什么时候能停药？(2007-05-21 17:15:01)转载   

    病友王先生问：服贺普丁快2年了, 肝功能试验早就正常, 血清HBV DNA也检不出, 服药前就是“小三阳”，已经觉得什么都好了, 能不能停药?
    贺普丁这一类核苷类药有直接抗病毒作用，一般服药后几个月肝功能就会正常，如果原来就是“小三阳”，血清HBV DNA水平不会很高，多数人服药不到1年病毒就检不出来了。这样，肝功正常、病毒检不出和“小三阳”，已经达到了这3条目标，算是初步治好了，再治下去不还是这3条吗？2年时的3条与5年后的3条可能没有差别，为什么现在不能停药呢？
    达到初步治好的3条目标，为什么常复发？

    要弄清楚还得从乙肝病毒（HBV）的复制周期说起。慢性HBV感染后在肝细胞核内出现了cccDNA，这是HBV的“老祖宗”，是病毒复制的模板。cccDNA的寿命很长，核苷类药治疗对它没有作用。达到初步治好3条目标中的“病毒检不出”，意思是检测的灵敏性不够，仍有很少数复制的病毒，如每毫升血液中不到1000个病毒就检不出来。因此肝细胞核中的cccDNA仍不断有少量补充而不会耗竭，残存的cccDNA仍可“死灰复燃”，大量复制。停药后血清HBV DNA水平会很快升高，最终引起肝炎复发。



    过早停药有什么风险？

    “大三阳”的病人如HBeAg还没有消失就停药，很快就会复发；HBeAg消失不久停药、或HBeAg消失而抗HBe还没有转换，过些时间将会复发；抗HBe转换后1年停药，多数病人较长时间内将复发；抗HBe转换后2年停药，较少病人3年内仍将复发。抗HBe转换后病情比较稳定，继续治疗的时间越长，cccDNA自然衰减越多，复发的机率就越小。

    “小三阳”肝炎病人感染的是变异毒株，变异毒株能逃脱抗病毒药物的抑制效应，更容易复发。而且，“小三阳”肝炎没有HBeAg转换，可能的停药时间很难估计。

    大多数病人只是复发，重新用药也就行了，还有什么风险呢？那是因为少数病人停药后，病毒达峰值时病变迅速加剧，肝组织炎症坏死更加活跃和广泛，病情可能比治疗前更重。尤其是肝硬化病人，因肝脏贮备功能有限，一旦病变急性活动，可能发生肝衰竭。不同药物停药后病情急性加剧的发生率不同（见表）。

   

    请注意：贺维力停药后病情急性加剧的发生率可高达30%，远超过贺普丁，在老年或严重肝病病人可能发生灾难性后果，所以不要在用贺维力的时候停药。



    怎样停药比较安全？

    现在核苷类药都还没有确定的疗程，何时停药都是经验性的。国内外的《指南》和《指导意见》也没有明确界定的期限。

    “大三阳”病人要转换为“小三阳”后，再继续治疗2～3年，然后才能在医生观察下试着停药。“小三阳”经常复发，而且其中有一些病人已是潜在的早期或轻度肝硬化，停药后病情反弹可能非常严重，至少要在肝功正常、血清HBV DNA检不出5年，停药要更加小心。

    有一些病人自行停药也有没事的，但那是侥幸，不能拿自己的健康去冒险。

    医生分析你的病情认可了你才能试着停药。停药后第1年每个月、第2年每2个月、第3年每3个月检查肝功能，如果血清转氨酶升高了，赶紧检查HBV DNA如果也升高，那是复发，要立即再用核苷类药治疗。如果血清转氨酶始终正常，那是治好了。

    从此以后，还要每半年检查一次，包括肝功能、B超和甲胎蛋白，因为治好后还有非常少的人发生肝癌。也可检查两对半，“小三阳”消失了才能算痊愈，耐心等待，总是会痊愈的。

手捧心肝

手捧心肝

贺普丁发生耐药有什么危害？(2007-05-14 03:48:28)转载   

    王先生服贺普丁2年, 肝功能正常, 血清HBV DNA查不到了, 他认为只要不断服药就行, 工作一忙, 顾不得去医院了, 你认为有何不妥? 另一位李先生服贺普丁2年, 肝功能也正常, 最近却又升高了, 这会有什么风险? 你也在服用这一类药吗? 你对它们的疗效和耐药的情况清楚吗? 盲目用药, 可是后患无穷啊!

    贺普丁这些核苷类药需要长期服用，随意停药肝炎会复发，甚至发生灾难性的后果。但长期治疗，每年约有20%服药的病人会出现耐药变异，耐药变异后肝炎也会复发，会有什么风险吗?

    耐药变异是什么意思? 怎样发生?
    乙肝病毒（HBV）是由病毒蛋白包裹病毒核酸（DNA）构成的，病毒核酸串联起来就形成了乙肝病毒的基因。

细菌是有生命的，它的传代叫繁殖；病毒像一种有机化合物，传代是经过拷贝的复制。乙肝病毒有很高的复制率，在复制过程中可能发生拷贝错误，这就是“变异”。

    乙肝病毒复制要经过反转录的阶段，需要一种使其能够反转录的酶（病毒复制需要酶就像做酒需要酒麴）。反转录酶是由乙肝病毒的基因编码合成的病毒蛋白，核苷类药能抑制反转录酶，从而能够抑制乙肝病毒的复制。

核苷类药又能诱发基因变异，使由它编码的反转录酶变异，变异的反转录酶能够耐受核苷类药的作用，从而使病毒能够继续复制。使病毒耐药的基因变异叫做“耐药变异”。

   （你不是学医的，这一段有些难懂，请你耐心多看几遍试一试！）

     耐药变异是怎样发展起来的？
     从一开始用药，就会诱发一些病毒株变异，但很难检查出来。随着用药的时间延长，变异的病毒株就会越来越多，这时只有检查病毒基因才能发现变异，叫做“基因耐药”。对这种耐药变异的病毒株，再用同样的药治疗不管用了，病毒数量就会反弹，表现为血清HBV DNA升高，此时叫做“病毒耐药”。如果你还没有觉察而继续用药，病毒数量增高到一定程度，临床上肝炎就会复发，这时才叫“临床耐药”。耐药变异是这样逐渐发展的，越早换药效果会越好。

     发生耐药变异的病人很多吗?
    贺普丁（拉米夫定）这一类药叫做“核苷类药”，现在上市的已经有4种，另3种是博路定（恩替卡韦）、素比伏（替比夫定）和贺维力（阿德福韦），还有1种一年后可能上市的叫替诺福韦，它们发生耐药变异的多少不同。

贺普丁临床应用已经10年了，数十万人用过，对慢性乙型肝炎的治疗有很大贡献，但发生耐药变异的最多，每年约以20%的比率递增，迄今发生贺普丁耐药的可能数以万计，给病人造成很大的危害。其次是刚上市的素比伏，第一年的耐药发生率近5%，第2年就超过20%。贺维力发生较少，“大三阳”病人第一年几乎没有发生，用到第二年才有2%；但以后累积起来就多了，尤其是在“小三阳”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%。博路定是最少的，初治的病人2年内罕见耐药。

    对每种药都要知道它的疗效，也要知道它耐药的可能性，应用之前要在疗效和耐药之间掂量其利弊。很多病友盲目用药，后患无穷。

     耐药变异有什么危害？
    大多数耐药变异只是使肝炎复发，血清转氨酶升高，肝脏炎症活跃，肝组织学已有的进步逆转，“小三阳”又回到“大三阳”，使病变进展，使肝硬化的发生增多；少数病人肝脏病变急剧加重，甚至发生肝衰竭，可能导致灾难性的后果。所以，发生了耐药变异，必需要及时处理。

     发生耐药了，只要换一种药就行吗？
    不是那样简单，同类药物之间会有交叉耐药。

有2 种分类法：一种是分为核苷和核苷酸；另一种是分为嘧啶和嘌呤。嘧啶都是核苷，有贺普丁和素比伏；嘌呤中有核苷酸的贺维力和替诺福韦；博路定很特殊，是嘌呤却不是核苷酸而是核苷。

    你必须向医生请教：既要换下现在的药，还要计划以后的用药。你原来用贺普丁，属于核苷类嘧啶，就不能换同是核苷类嘧啶的素比伏，那几乎都会交叉耐药；应该换核苷酸类嘌呤的贺维力，但贺维力抗病毒复制的活性很弱，如果你的血清转氨酶和病毒水平都很高，贺维力会很不得力；也可考虑换用博路定，那是核苷类的嘌呤，不完全相同，但都是核苷类，灵敏性也降低，需用加倍的剂量（1个月要化2400元），抗病毒活性还只有初治的1/10，但那也比贺维力强100倍。

     发生耐药变异与哪些因素相关？
    血清中的病毒不是静止的，不断被清除；又不断在复制。血清病毒水平很高，反映病毒复制的频率很高，基因变异是在病毒复制过程中的发生的错误，故而血清病毒水平很高，发生耐药变异的机率也会很高，尤其是治疗中病毒水平下降很慢的病人更容易发生耐药变异。

    “大三阳”治疗后长期不转变的表示控制病毒复制不稳定，当然是发生耐药变异的一个因素。治疗不顺应，血清转氨酶不能稳定降低，也是发生耐药变异的因素。

    此外，有些有免疫虚损的病人，如有晚期肝硬化、慢性肾炎、或肝移植的病人，耐药变异的发生率都较高。

    怎样预防耐药变异？
    按你的血清病毒水平选择用药：如果病毒水平很高，应该用作用强的药；病毒水平不太高，也可用便宜点的药。希望在6个月、再不济也要在12个月内把病毒数量降低到检不出来，复制频率降低了，耐药变异的机率会很低。

同时用核苷和核苷酸（如贺普丁和贺维力）2种药物联合治疗可以显著延迟耐药的发生，但要考虑治疗的费用。

    千万避免一种种耐药，一种种换药，最后就没有药可换了。可以序贯单一药物在可能耐药的最短疗程前更换，可在核苷-核苷酸之间交替更换。

    必须在医生指导下，按规定的剂量服药，要定期检查，及时发现基因耐药及时换药，等到肝炎复发再处理就晚了。

                                    

                                                       骆抗先

手捧心肝

手捧心肝

在多种核苷类药中你选择哪一种？(2007-05-05 05:05:58)转载   

    现在已有4种核苷类药上市了, 它们是贺普丁、贺维力、博路定和素比伏。有核苷类药的共性, 也有各自的特性。选择用什么药, 当然要听医生的指导。但钱要从你的口袋里取出来,病生在你身上, 你能不关注吗？
   
    慢性乙型肝炎病人用核苷类药治疗，极大多数可以迅速控制病情，口服方便，很少不良反应。如果适合你选用，你可以比较轻松的抗病毒治疗。现在已有贺普丁（拉米夫定）、贺维力（阿德福韦）、博路定（恩替卡韦）和素比伏（替比夫定），你选择哪一种？
   
    用核苷类药能得到什么效果？
    这类药物能直接抑制病毒复制，故预期你能得到：
    能很快控制病情发展：极大多数慢性乙型肝炎病人只要几个月血清转氨酶就能正常；失代偿的肝硬化控制病情较慢，一般需要6个月以上，如果已用核苷类药6个月，极大多数病人可以逃过这一次的劫难了。能较快降低血清HBV DNA水平，但不同药物有较大差异，也因病人治疗前的病毒水平而异。然而，核苷类药不直接抑制病毒抗原的合成，1年治疗只有20%左右的病人“大三阳”消失。用核苷类药治疗的病人，常常肝功能试验正常了，血清HBV DNA检不到了，但还是“大三阳”。病情控制了，“大三阳”似乎是一顶空帽子，但如果不转换为“小三阳”，病情很不稳定，一停药多半早晚要复发。
    能稳当的控制病情发展：因这类药物能直接抑制病毒复制，与病人的免疫状态关系较小，有免疫虚损的病人同样有效。除了很少数不顺应的病人，极大多数病人都能稳稳当当的控制病情发展：肝内炎症逐渐消散，肝纤维化停止发展，甚至已有一些结节的早期肝硬化也能逆转，据临床试验的数据，认为是最好的抗纤维化治疗。
   
    用核苷类药要有什么思想准备？
    核苷类药对人体免疫几乎没有作用，最终能达到的一般也只是“小三阳”。此时血清中检不出病毒，而肝内仍有少数病毒存在，因缺少免疫控制，停药后病毒又可能开始复制，病情会复发，甚至出现反弹而发生灾难性的后果。所以一般都需要长期服用，在较长时期中维持治疗才能维持效果，但也并不是说需要终生治疗，可能五六年、也可能十年八年后才能停药，你能接受吗？
    老年纪的人不少慢性病都需要长期用药；年轻人长期用药会影响生育；即使已经有孩子了，长期不断药有的病友在思想上也不大好接受。用药容易停药难，你可要有思想准备。
    核苷类药的另一个大问题是长期用药会发生耐药变异。许多病友用这类药物图个省事，以为只要每天吃一片药就行了，不对！你同样要定期去医院检查，同样要接受医生的指导。不然，一旦发生耐药性，那麻烦可就大了。
   
    核苷类药可以做粗略的比较吗？
    作为一名肝病医生，这些药物是我治疗乙肝的武器，我爱护每种药物，希望今后有更多的好药上市，我与哪家公司都没有利益关系，不会对某种药物任意褒贬。为便于病友选择时的参考，我试图按照国外发表的临床试验的结果和我自己的临床实践，做出非常粗略的不同特性的“排行榜”。
    抗病毒作用：以恩替卡韦的效应最强，1年平均能降低7次方的血清HBV DNA；替比夫定稍差，能降低6次方以上的血清病毒水平；拉米夫定更逊一筹，只能降低5次方多一些；阿德福韦最弱，1年只能降低4次方，约有30%的病人6个月时降不到2次方。随着病毒复制水平的降低，肝炎的症状和肝功能试验以相应的速度恢复，对于病情严重的病人当然希望能够尽早控制病情发展。阿德福韦对初治病人很少能在1年内完全降低血清病毒水平，肝功能试验恢复正常有时需要半年。临床实践与临床试验也不尽相同，拉米夫定最便宜，认为对大多数病人已能满足抑制病毒的需要。
    不良反应：在这4种药物的临床试验中不良反应都很少，都较安全。拉米夫定已经用了10年，在我的病人中几乎没有发生过明显的不良反应。替比夫定与拉米夫定有相同的安全性。阿德福韦有轻度肾毒性，不能在肾功能不好的病人中应用，在无肾病的慢性乙型肝炎病人中罕见血清肌酐升高，但在28%失代偿的肝硬化病人发生肾毒性，几年前我曾在一位肌酐正常的老年病人应用3年，发生了肾功能衰竭，肾穿刺有隐匿性慢性肾炎，从此在老年病人中应用十分谨慎。恩替卡韦在啮齿动物试验中，以3～40倍的人用剂量发生了肺腺瘤、脑胶质瘤和肝癌，但在病人中未发现有此问题，8年的临床试验正在国内外进行中。
    耐药变异：拉米夫定耐药变异的发生率最高，1年时14%～32%，与时俱增，5年时达60%～70%；在有免疫虚损的病人中更易发生。替比夫定与拉米夫定同样发生YMDD变异，发生率较低，第1年只有4.4%，但以后呈指数增加，第2年达21.6%。阿德福韦第1年几乎不发生耐药，4年累计达15%；在“小三阳”的病人中较高，5年中逐年发生0、3%、11%、18%和29%。恩替卡韦耐药率是最低的，初治病人2年只有3%，但在拉米夫定耐药的病人1年恩替卡韦耐药7%、2年16%。
    停药风险：核苷类药在一定时期内都需要维持治疗，停药过早都会复发，复发只要再用就是了，问题是其中少数病人会发生急性加剧，甚至发生灾难性的后果，阿德福韦在“小三阳”的病人中停药尤其要谨慎。
   
    按自己的病情怎样选择？
    如果病情很重、很急，当然以先用抗病毒作用强的药为好，争取尽早控制病情；病毒水平很高的病友也以先用抗病毒作用强的药为好，尽早抑制病毒复制，发生耐药变异的机率会很低。问题是抗病毒作用强的药价格较高，长期用药负担太重，只能量力而为；也可以在病情基本控制后改用低档的药物。
    老年病友极大多数是“小三阳”，复发率很高，而病毒水平大都不高，又能接受长期用药，不必要冒风险停药，一般并非必需用高档药物，拉米夫定不良反应很少，是较适宜的选择；阿德福韦也可用，但需定期检查肾功能。
    拉米夫定有较高的耐药发生率，替比夫定也不低，且两者可以交叉耐药。在开始用药前对长期治疗需要有预见和计划。
    每个人的病情和经济能力都不相同，应向医生请教。

手捧心肝

手捧心肝

干扰素和核苷类药联合治疗能提高疗效吗?(2007-04-29 10:25:33)转载   

    网友玄米绿珠先生几次提出、也有不少病人问过我类似的问题。核苷类药有直接抗病毒作用, 效应较快而普遍; 干扰素主要是免疫调节作用, 如能获得应答, 作用大都稳定。如能联合治疗, 抗病毒加免疫调节, 岂不有取长补短的协同作用？

    核苷类药有很强的抗病毒效果，干扰素激发免疫而使抗病毒作用稳定持久，两者应该有协同作用，为什么不是呢？

   两类药物抗病毒的治疗机制有何不同？
    当前慢性乙型肝炎的抗病毒治疗还只有干扰素和核苷类药，这是作用机制完全不同的两类药物。核苷类药直接抑制病毒复制，作用较强，能较快降低血清病毒水平、从而缓和病情，但无提升免疫的效应。慢性乙肝病毒感染不是一种能短时间治愈的疾病，清除了“大三阳”还有“小三阳”，核苷类药不能增强免疫故停药后容易复发。干扰素主要是免疫调节剂，需要激发免疫后才能发挥最大的效应，抑制病毒复制的作用较慢；而且激发应答有个体差异，不是每个接受治疗的病人都能获得疗效。但在治疗有效的病人，疗效较稳定，防止肝硬化和肝癌的长期结果已经肯定。因而，自从拉米夫定出现以来，两类药物的联合应用即是很大的诱惑，许多研究者对其有很大的期待。迄今已经有过不少临床试验，结果如何呢？

   联合治疗的疗效到底如何？
    迄今国内外对干扰素和核苷类药的联合应用主要有2种方案：一是同时应用、同时或先后结束（联合治疗）；二是先用核苷类药，病毒水平初步降低后加用干扰素，然后以各自的疗程先后结束（序贯治疗）。有些序贯治疗的临床试验报告认为提高了疗效，但因参加病人数较少、或设计不合理，对其结果有许多质疑。联合治疗有几个国际多中心的大数量病例的严格临床试验，联合中只表现较强一种药物的作用，疗效并无提高，不仅没有“1+1=3”的协同作用，甚至没有“1+1=2”的叠加作用。因而，2002年后国内外的慢性乙型肝炎《治疗指南》或《指导意见》，不推荐两者的联合治疗，这已经成为国内外学者的共识或主流观点。

   联合治疗为什么不能提高疗效？
    临床治疗不能按照理论推想，推想未必符合实际情况；为了不浪费资源，并能提高疗效，应该根据临床试验的结果来规范治疗，这是“循证医学”的原则。基于我国的文化背景，特别需要加强“循证医学”的实际应用。

如前所述，干扰素和核苷类药联合在迄今的临床试验中并未获得预期的结果。为什么是这样呢？我们在干扰素的治疗过程中发现：当血清病毒水平还较高时，有些病人的转氨酶已经正常了，在这些病人中干扰素治疗较多失败。因为干扰素激发肝内炎症，通过肝内免疫细胞分泌的因子来抑制病毒复制；而核苷类药迅速降低血清转氨酶，也即平息了肝内炎症环境，对干扰素激发免疫十分不利。

   联合治疗只能放弃吗？
    由于干扰素和核苷类药有各自的缺点，单一用药都不满意，故很多人对放弃联合治疗仍心有不甘，有一些方法正在尝试中。现在只能说按过去的模式已经失败；按新的思路设计的方案需要探索，当前尚无被业界普遍接受的联合治疗方案。

                                       骆抗先

手捧心肝

手捧心肝

护肝降酶药物对慢性乙型肝炎有什么作用？(2007-03-06 08:56:12)转载   

    我国中医药宝库和民间草药中有许多护肝降酶的药物；近年来又从中提取或合成了几种化学药物。过去我国缺少抗病毒药物，对慢性乙型肝炎病人的治疗起了非常重要的作用；目前这些药物仍然得到最广泛应用；预期在将来也会是肝炎的重要治疗药物。

    消炎降酶药物有什么治疗作用？
    传统中药和民间草药中有许多“清热解毒”药物能降酶退黄、缓解炎症，是控制肝脏炎症的有效药物。
    在病情急性加剧的病人如血清转氨酶升高几十倍，甚至出现了黄疸，最有效的是挂吊瓶滴甘利欣或苦参素，很快就能病情缓和。欧美没有这类药，我们应该珍惜。
    急性乙型肝炎是自限性疾病，消炎降酶药物能缓和症状，停止病情发展。联苯双酯已经用了20多年，作用快，很少不良反应。
    慢性乙型肝炎如一时还不适合、或不能够抗病毒治疗，用这类药可以暂时稳定病情。
    对晚期肝硬化和肝衰竭病人，消炎降酶和其他辅助疗法是重要的治疗措施。
    我国许多地区经济还不发达，病人难以承受昂贵的进口抗病毒药物，数十年来利用这些消炎降酶药物治疗了千百万肝炎病人；当前，我国大多数肝炎病人还只用消炎降酶药物控制症状。
    然而，对大多数病人而言，消炎降酶药物只能使炎症一时缓和，无助于清除病毒感染，病变终将复发。而且一时的血清转氨酶并不能准确反映病变严重程度，以“血清转氨酶恢复正常”作为治疗慢性乙型肝炎的目标，贻误了许多病人，导致一些病人在转氨酶小幅度波动中进展为肝硬化和肝癌。

    什么是“护肝”？怎样来“护肝”？
    “护肝”药物的含义并不明确，当前只是将肝脏生理代谢中需要的物质用来作为“护肝” 药物。
    然而，药物经吸收代谢后在体内未必仍是原来物质，未必仍有同样作用；而且体内代谢过程极其复杂，加强或抑制其中一个环节，难以预知其最终效应。
    许多慢性乙型肝炎病人都是经综合措施缓和症状的，不宜过于强调某一药物。高价格的未必有高效应，一些传统应用有效的药物一般价格都不高。国内药商组织的验证结果的可信度是众所周知的，目前尚不存在特别有效的“护肝”药物。

骆抗先

手捧心肝