2017 EASL慢乙肝领域新进展—抗病毒治疗肾脏、骨骼安#8131

心路2010

非核苷类抗HBV药物研究进展

　核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）需要长期用药，并且病毒极易形成基因型耐药变异。为了进一步提高疗效，防止病毒耐药，目前有不少学者正在致力于研发非核苷类抗HBV药物，以期针对不同靶位，发挥抗病毒作用，从而在抗HBV联合治疗方案中发挥一定作用。

　　阻止病毒进入肝细胞的广谱抗病毒药物　

　　FGI-104　

　　FGI-104是一种小分子物质，可阻止HBV、丙型肝炎病毒（HCV）等多种病毒进入体内。FGI-104作用靶位为细胞的TSG101蛋白，后者位于细胞的多泡体，起清道夫作用，可与侵入的异物结合，并使其降解。　

　　体外研究显示，FGI-104对多种病毒有抑制作用，似乎对HBV作用最强，且安全指数（SI）高达700，具有开发前景。　

　　动物体内研究显示，FGI-104对埃博拉病毒感染有防御作用。采用HepG2.2215细胞株测试发现，给药后72小时，FGI-104仍对病毒有抑制作用，并且细胞毒性较小。目前相关临床试验正在申请中。　

　　但此类药物特异性不强，对细胞其他生理功能有无干扰作用尚有待进一步研究。　

　　REP 9AC　

　　REP 9AC 是一种双链DNA结构，它可作用于病毒双链螺旋结构，阻止病毒和细胞膜融合蛋白结合，从而阻断病毒与细胞膜相互融合的过程，防止病毒侵入细胞（图）。　

　　动物试验显示， REP 9AC对HBV、HCV等多种病毒均有抑制作用，可使血清中乙肝表面抗原（HBsAg）消失。与其他抗HBV药物相比，REP 9AC具有高效、低毒、不易形成耐药等特点，其相关药物临床试验正在申请之中。　

　　药物传输系统的研发　

　　采用药物传输系统（DDS），直接将药物运送至肝细胞，可提高疗效，减少副作用。目前常用的DDS是利用肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，将药物与糖分子结合，如核苷（酸）类似物的前体药物 （pro-drug）。　

　　有学者曾制备N糖基化干扰素（N-glycosylated IFN） β 并进行体外试验，结果显示，与常规干扰素相比，其抑制HBV DNA复制的能力更强。　

　　自从聚乙二醇干扰素（Peg IFN）问世以来，干扰素的临床疗效及应用方便性均有了长足进步。最近，切亚里奥（Ceaglio）等制备出高度糖基化干扰素（4N-IFN ），可能成为一种新的长效干扰素制剂。　

　　研究者将4个氨基酸位点诱导突变成为糖基化位点，使其分子量增大至27~42 kDa，大量黏液酸糖蛋白增加了4N-IFN的稳定性。研究显示，4N-IFN静脉注射后的血清干扰素清除率远低于Peg IFN α-2b（P＜0.01）。　

　　在裸鼠体内进行抑瘤试验显示，治疗33天后，4N-IFN肿瘤退缩率显著优于常规干扰素（P<0.05），较Peg IFN略优，但差异不显著。4N-IFN对病毒性肝炎的治疗价值须进一步研究。　

　　对耐药HBV有抑制作用的药物　

　　AT-61、AT-130　

　　AT-61及 AT-130为苯丙酰胺衍生物，可抑制HBV DNA 复制，但对DNA 多聚酶无影响，主要作用于病毒包装过程。　

　　Bay41-4109　

　　Bay41-4109是一种异芳基二氢嘧啶类化合物，它通过降解HBV的核心蛋白而抑制病毒。研究显示，与拉米夫定相比， Bay41-4109能明显抑制HBV 复制，细胞中病毒核心蛋白明显减少。　

　　最近有学者在HepG2细胞中进行相关研究，采用AT-130及Bay41-4109分别对几种耐药突变株及野生株进行对比试验，结果发现，不论是对拉米夫定耐药株还是对阿德福韦酯耐药株，上述药物均能明显抑制病毒复制，与其对野生株的作用相似，并且无明显细胞毒性。　

　　因此，抑制病毒核壳装配可以作为一个新的抗病毒位点，值得进一步研究，该类药物有可能成为对核苷（酸）类似物耐药株的有效治疗药物。　

　　扩大适应证的抗HBV药物　

　　硼替佐米　

　　硼替佐米（Bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，可用于多发性骨髓瘤的治疗。近来，在转基因小鼠体内的研究证实，硼替佐米可抑制HBV DNA 复制。　

　　与对照组相比，硼替佐米治疗组肝内HBV DNA显著降低，注射后6小时达高峰，并持续40小时。肝内HBeAg表达改变不明显，肝内细胞因子如干扰素刺激基因（ISG）15等均无明显改变，肝内肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-1等表达也无改变。这说明，其作用机制与细胞因子无关。小鼠有轻度转氨酶升高，但肝组织学无明显变化。　

　　辛伐他汀　

　　辛伐他汀是一种降低血胆固醇的药物。最近研究显示，其与各种核苷（酸）类似物合用，有程度不同的协同作用，其中与恩替卡韦联合应用效果最好。而且联合应用并不增加辛伐他汀副作用，可能具有一定临床价值。

2010年07月16日 来源：中国医学论坛报 作者：重庆医科大学病毒性肝炎研究所 张定凤

心路2010

新型蛋白质药物乐复能治疗乙肝前景可期

重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液（乐复能）治疗慢性乙型肝炎临床研究近日在北京、长沙等地开展，并取得良好结果。

    据悉，该药由杰华生物技术（北京）有限公司历经十余年研发，拥有完全自主知识产权，且被批准为国家“重大新药创制”科技重大专项课题。目前正在北京佑安医院进行的开放性临床研究结果表明，该药具有强烈的抗乙肝病毒作用，部分患者应用6周后，乙肝病毒的DNA拷贝数下降5个数量级并转阴。从今年6月起在湖南长沙进行的随机、双盲、多中心临床研究严格按照国际标准，在中南大学湘雅医院、中南大学湘雅二医院、中南大学湘雅三医院、湖南中医药大学第一附属医院等4家医院进行。研究结果发现，65例经该药治疗两周的乙肝患者中，DNA拷贝下降两个数量级以上的有22例，占36%；完成4周回访的36例中，DNA拷贝下降两个数量级以上的有25例，占69%；HBeAg绝对值下降一半以上的有25例，占69%。

    国内外研究证明，慢性乙肝患者免疫功能低下，尤其是对乙肝病毒的特异性免疫功能降低和免疫耐受以及免疫调节功能异常，人体内不能清除乙肝病毒，致使其长期潜伏于人体内。重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液兼有核苷类药物快速抑制病毒复制和干扰素类药物增强免疫、清除病毒的双重特点，除了具有高于干扰素类药物10倍的直接抗病毒作用以外，还有显著的抗病毒免疫活性，可增强人体天然免疫、抗原递呈和T细胞免疫，促进分泌具有抗病毒活性的细胞因子，通过多种作用机制来抑制和清除病毒，这些作用机理使其有可能在治疗乙肝领域取得突破。

    相关链接：

    慢性乙型肝炎是常见的传染病之一，其治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合手段，国内外公认，治疗慢性乙肝的关键是清除病毒。目前，抗乙肝病毒的药物主要为核苷类似物和干扰素α。核苷类似物抗病毒的效果很好，但这类药物只能抑制体内病毒的复制，不能从根本上清除病毒，因而需要很长的疗程，而长疗程往往会诱使乙肝病毒的变异和耐药，使转阴的病毒DNA重新出现，在临床上会表现为病情的反复和恶化。干扰素类药物同样有较肯定的治疗效果，但价格昂贵并需要长的疗程，而且持续应答率低（仅30%左右），有很多患者不能耐受其毒副作用。

zsm

有的医生是在混日子，根本不负责！

放牛哥哥

zsm 发表于 2010-12-30 10:05
有的医生是在混日子，根本不负责！

咱这个病不是个把月能好的病，看上一年的医生，哪些医生在闹眼子，哪些是真负责的，病人心里都清楚了！
毕竟病人不是傻子，退一步说，不是所有的病人都傻！

放牛哥哥

背景与目的：

考察聚乙二醇干扰素或恩替卡韦单药治疗慢性乙肝患者时，血清HBsAg水平变化。

方法：
使用Abbott ARCHITECT定量检测基线，12周，24周，36周，48周的血清HBsAg水平，HBeAg阳性患者是恩替卡韦治疗33例、PEG-IFN治疗61例，HBeAg阴性患者是恩替卡韦37例、PEG-IFN治疗69例。

结果：

HBeAg阳性患者中，使用PEG-IFN治疗的患者比使用恩替卡韦治疗的患者的HBsAg下降更显著（steep），48周时，0.94 log vs 0.38 log IU/ML，p=0.07.

获得HBeAg转阴的患者HBsAg下降程度更大，与治疗方案无关。

使用恩替卡韦治疗的患者，HBsAg下降仅限于基线ALT升高的患者。
而基线ALT水平与使用PEG-IFN治疗时HBsAg下降幅度无关。

HBeAg阴性患者中，使用PEG-IFN治疗导致显著的HBsAg水平下降，而使用恩替卡韦治疗没有导致HBsAg变化，0.56 versus -0.10log IU/ml, p<0.001。

在HBeAg阳性以及阴性患者中，使用恩替卡韦治疗比使用PEG-IFN治疗导致更大幅度的血清HBV DNA水平下降。

结论：
在HBeAg阳性患者中，无论使用PEG-IFN或者恩替卡韦治疗，血清HBsAg下降主要限于HBeAg清除的患者。

在HBeAg阴性患者中，使用PEG-IFN治疗使HBsAg水平显著下降，而使用恩替卡韦治疗HBsAg水平没有下降。

大象1515

看不懂

勇敢白羊

牛哥：我小三，干扰9个月（36针）了，本来打算查表面抗原精确定量，结果便民门诊医生开错了，检查了’高精度HBV病毒载量‘，第一次检查这种，看不懂。求解！
                                                结果                        单位                   参考值
1 高精度HBV病毒载量         阳性，〈12                  IU/ml                扩增阴性
2                                         阳性，〈70                  copies/ml          扩增阴性   
我在华西检查的，因该是罗氏。            

勇敢白羊

另外，我干扰了36针，肝功还偏高一点点。普通的DNA检查是阴性结果。

放牛哥哥

可以让他们对该血清加查s抗原定量。小三主要看dna和s，肝功小幅高出参考线，一般为免疫应答。
我没有你之前治疗的历次随访记录，不好具体评述。

你的这个dna跟美国的接轨了。下面的是cobas的参考值，上面是雅培的。阳性结果，表示你的血清中还能测出病毒。
btw，这个项目多少钱？
武汉同济已经引入了这个设备，但设备调试估计在元旦后可以结束，据说收费跟以前一样，还是120块一次

wonder4078

还在研究干扰素啊？可以向二吐请教，她儿子就是恩替加干扰好的，不过是携带状态