2017 EASL慢乙肝领域新进展—抗病毒治疗肾脏、骨骼安#8131

一夜成名

顶，治疗的效果不错。

放牛哥哥

乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）是乙肝病毒前基因组RNA（pgRNA）的转录模板，对乙肝病毒的循环复制以及感染状态的建立均有十分重要的意义。从cccDNA的角度重新认识HBV感染和清除过程，有助于澄清现有的一些模糊概念，更深刻地理解HBV的致病机制，更理性地确定抗病毒治疗的策略和目标，并有可能在移植后肝炎复发的防治等更为深远的领域带来新的启迪。

1
关于HBV cccDNA的稳定性


1.1
cccDNA池是动态更新的
通常认为，HBV感染后肝细胞核内cccDNA池在数量上保持相对稳定；但是，这句话不应该被误解为——组成该池的cccDNA分子也是固定不变的。鸭肝细胞核内cccDNA的量受胞浆内包膜大蛋白水平调节，这是动态的负反馈平衡过程；作为负反馈调节的前提，构成cccDNA池的具体分子必须处于变化和更新当中，从头合成途径是cccDNA池补充和更新的主要方式[]。HBV的自发突变率能够保持在与HIV相近的高水平、核苷类似物抗病毒治疗后的病毒变异等现象，足以表明cccDNA池是动态更新的。
1.2
cccDNA的转录活动
成年人肝脏内肝细胞总数约为2~3×1011个[[ii]]，慢性感染状态下这些肝细胞受HBV感染的比例为5%~40%[[iii]]；外周血病毒定量为108~1011拷贝/毫升的HBV感染者，肝脏每天要向外周血释放约1.3×101l~1.3×1014个病毒颗粒[[iv]]；据此推算，每个受感染肝细胞每天释放到外周血的病毒颗粒数量约为3~3000个。每合成1个病毒颗粒所含的双链核酸即需要cccDNA完整转录1次；此外，每个病毒颗粒内尚含有1个病毒聚合酶，有约180个核壳蛋白、500个表面包膜蛋白（大、中、主），外周血中含核酸的完整病毒颗粒与管形颗粒、小球形颗粒的比例约为1：100：100，000——这些数量巨大的病毒蛋白均需由核内数量有限的cccDNA模板转录生成短寿命的mRNA翻译得来。这就意味着核内cccDNA分子其实是处于频繁转录过程中，在DNA拓扑异构酶作用下经常处于去超螺旋、解双链、转录后重新形成双链结构、再超螺旋化的动态变构过程中；HBV cccDNA作为病毒转录的模板，从来就不是“一池死水”。
1.3
cccDNA池究竟有多大？
既往认为，HBV感染后平均每个肝细胞核内含有的cccDNA数量在 6～60 之间。Zhang[[v]]等利用后天感染DHBV的成年鸭模型，收集从感染后第11天到第131天不同时点的肝脏标本，分离得到单独的肝细胞核，应用单细胞PCR扩增方法测出每个受感染细胞核内cccDNA 的量。结果发现90%受感染的鸭肝细胞核内cccDNA数量在1～17之间；各个细胞之间cccDNA池含量变化较大，不符合正态分布规律；同一个体在感染的不同时点测得cccDNA池含量也不相同，“平均值”波动在2.9～8.6之间；许多受感染肝细胞核内只有1个或数个cccDNA分子，并非通常认为的“cccDNA池”那么大。
该研究因为单独分离肝细胞核并排除了未被感染的细胞，真实反应了“cccDNA池”的大小；利用百分位数描述非正态分布数据，首次揭示了“cccDNA池”的分布规律。该研究小组还利用传统定量方法验证得到类似并且更低的结果（cccDNA池含量“平均值”波动在1.2～6.9之间）；另一研究小组在黑猩猩急性感染HBV活体模型中也计算得到类似的结果（平均10拷贝/细胞，在不同时间有波动）。实验方法的进步可以带来学术观念的更新：cccDNA池即使在数量上也是不稳定的——它既非以往认识的那么大，也非以往认为的那么稳，cccDNA池的概念及意义值得进一步探讨。

2
关于HBV cccDNA的清除动力学


既往我们过度关注慢性HBV感染与cccDNA的关系，却忽略了一个重要事实，即成年人感染HBV后绝大部分（90%～95%）都是急性自限性的过程。在此过程中，近乎100%的肝细胞都曾经感染过HBV，然而大部分被感染的肝细胞都通过非溶细胞途径清除了病毒[[vi]]，或者说，在保全宿主细胞的同时清除了HBV cccDNA。这一过程不仅非常普遍，而且并不漫长（短于6个月？），深入研究其中机制，将为抗HBV治疗带来新的思路。
2.1
急性感染中HBV cccDNA的清除过程
Wieland等利用急性感染HBV的黑猩猩模型，全程观察了肝组织内HBV cccDNA的清除过程[[vii]]。急性感染过程中肝细胞内HBV cccDNA数量迅速扩增，平均倍增时间约为3.8～4.2天，大约第7～9周时达峰（平均10拷贝/细胞）；肝细胞HBcAg阳性率增加过程与cccDNA基本同步或稍迟，最高可以达到99%。细胞内cccDNA的清除过程可以分为2个阶段：第一阶段为快速清除期（第8～12周），此期cccDNA清除速度远远快于HBcAg阳性细胞减少速度，表明这是一个非溶细胞性的cccDNA清除过程，并且绝大多数cccDNA在该阶段得到清除（约90%）；第二阶段为慢速清除期（第12周以后），考虑与CTL的细胞毒效应及肝细胞再生有关，仅约10%左右的cccDNA是在此阶段被清除。总体看来，初建感染状态时cccDNA优先于rcDNA扩增，提示cccDNA易由从头合成途径迅速补充；占总量90%的cccDNA可在很短时间内被消除，表明cccDNA存在快速耗竭通道。
随访发现，虽然2只猩猩均表现为急性自限性感染过程，临床症状和生化指标恢复正常，但是肝组织内仍残存有痕量的“cccDNA”；在慢性HBV感染者经抗病毒治疗后或是自发性的病毒清除过程中（血HBsAg和HBV DNA消失），也有着类似现象[[viii],[ix]]。这些现象提示，可能自限性感染过程并不要求完全清除所有细胞内的HBV cccDNA；认识并认可这些现象，对于合理确立抗病毒治疗的策略和目标具有重要意义。
2.2
细胞内cccDNA的半衰期测定
在前述黑猩猩急性感染过程中，Wieland 等估算出cccDNA半衰期为9～14天。迄今为止，有关cccDNA半衰期研究的其他结果大致如下：
Civitic等在DHBV先天感染的原代培养鸭肝细胞中，用5-溴2-脱氧尿苷（BrUdR）标记cccDNA，测得cccDNA的半衰期平均为3～5天；Delaney等在转染了HBV DNA的HepG2细胞中应用拉米夫定抑制HBV复制过程，测得cccDNA半衰期为3天；Guo等在转染了DHBV的LMH细胞中应用拉米夫定抑制DHBV复制过程，测得cccDNA半衰期为48小时。
Addison等用拉米夫定治疗先天感染DHBV的北京鸭5个月，然后取肝脏活检发现5只鸭中有3只cccDNA水平呈指数下降，其半衰期长达35～57天，另2只70天内呈指数下降，但此后稳定在6拷贝/细胞的水平；Zhu等用L-FMAU治疗WHBV慢性感染的土拨鼠30周，测得cccDNA半衰期33～50天。
上述报道的结果相差甚远，既往曾把这一现象解释为宿主的“种属差异”。但是同为DHBV cccDNA，半衰期却有2～5天和35～57天两个不同层次；而DHBV和WHBV作为不同病毒，在鸭和土拨鼠这两种不同宿主中的半衰期却如此相近（35～57天、33～50天），这显然不是种属差异所能解释。进一步分析发现，较短的半衰期（2～5天）均是在体外培养的细胞中测得；较长的半衰期（33～57天）均是在活体肝脏中测得，可见不同的实验设计才是问题的关键。
2.3
cccDNA真有这么长的半衰期吗？
要获取细胞内cccDNA半衰期的准确数值，最重要的前提是确保在检测过程中没有新的cccDNA补充；或者，至少要证明新合成的cccDNA的量少到可以忽略不计。但是在具体的实验设计中，这一重要原则往往被忽视。
Addison等用拉米夫定治疗先天感染DHBV的北京鸭，5只鸭中有2只cccDNA水平先下降然后稳定在6拷贝/细胞的水平，这一现象表明：活体内药物未能有效阻止新生的cccDNA从头合成。核内cccDNA是由胞浆内rcDNA补充更新的，作者在文中用了大量篇幅证明血中HBV DNA已经被药物明显抑制（下降幅度可达5个数量级），可是对于细胞内rcDNA水平却只字未提。事实上，外周血中HBV DNA数量的明显减少并不代表肝细胞内的HBV DNA数量的同步减低。临床观察表明接受拉米夫定治疗1年的患者外周血HBV DNA水平下降至治疗前的1/330～1/1700，但是肝细胞内HBV DNA只下降至治疗前的2/3～1/3，细胞内病毒量并没有数量级上的变化[[x]]。单用拉米夫定或联合PEG-干扰素治疗1年的患者，外周血HBV DNA定量下降3.98～5.18个数量级，肝细胞内HBV DNA数量却只下降0.19～0.21个数量级（即治疗前的65%～61%），肝细胞内cccDNA下降了0.068～1.07数量级[[xi]]。这些数据不仅可以解释现有的活体内cccDNA半衰期检测方法的局限性，也提示了目前抗HBV治疗的真正瓶颈所在。
综上所述，如果不能完全解决cccDNA半衰期测定技术的准确性问题，那么，应用现有文献资料描述的cccDNA半衰期数值去判断抗病毒治疗的效果就必须慎重，不能套用现有的cccDNA半衰期的概念和数值去预测抗病毒治疗的未来。

3
HBV cccDNA检测的假阳性

放牛哥哥

3.1
HBV DNA的非法复制过程


HBV DNA的复制是个逆转录过程：1）以pgRNA 为模板通过病毒P蛋白的逆转录活性合成HBV rcDNA 负链，同时pgRNA经由P蛋白的RNA酶H活性逐渐降解（残留5’端长度为18nt的寡聚帽状核苷酸）；2）pgRNA 5’端残留的18nt的寡聚核苷酸转位到负链近5’端DR2区域，以其末端12nt的序列与负链DR2区域互补结合并作为引物开始合成rcDNA正链。上述过程2）中，正链引物正确转位到DR2位置（转位引发，translocation priming）是保证HBV DNA分子形成正常的松弛环状结构（rcDNA）的关键。若正链引物从DR1位置引发（原位引发，in situ priming），产物HBV DNA分子为线性双链，与相应的rcDNA分子在序列结构上有重要区别。原位引发现象又被称为非法复制（illegitimate replication），可占细胞内HBV复制过程的5%～20%；相应的线性双链分子产物可以正确包装、分泌到细胞外并能感染新的细胞[[xii],[xiii]]。因为病毒频繁复制的巨大基数，经由非法复制途径产生的线性双链绝对数量并不算少，是感染后人肝细胞内HBV DNA的主要存在形式之一[[xiv]]，已经足以干扰某些特异性检测cccDNA的方法并带来致命的假阳性。

3.2
假阳性的产生机制及控制方法


目前用于cccDNA特异性检测的方法主要有三种，究其策略都是利用cccDNA区别于rcDNA和其它复制中间体、异质性复制产物的结构连续性差异，从而实现检测的特异性。
Invader方法[[xv]]能够区分HBV rcDNA，有赖于rcDNA分子在正链5’末端的“截断”特征。遗憾的是，由于前述非法复制过程及相应的线性双链分子产物在该处的结构特征完全等同于cccDNA分子，产生了致命的假阳性，尤其是在用于检测肝细胞内cccDNA时。
嵌合引物（chimeric primer）法[[xvi]]的特异性同样有赖于正链5’末端的“截断”特征，也具有上述假阳性可能。并且，在第一步单链延伸过程中，正链末端本身也可以作为引物引发合成无截断特征的正链序列，在高丰度的rcDNA存在时这种假阳性更易出现。
经典的跨rcDNA双缺口PCR策略沿用已久，非法复制过程产生的线性双链分子不会造成假阳性；但是当有高丰度的rcDNA存在时，因为正链和负链不完全延伸产物的自退火（self-annealing）现象，也会有假阳性发生。至于某些简化的跨单缺口PCR策略，几乎没有特异性。
解决上述假阳性问题有赖于对相应机制的深刻理解。对于Invader方法和嵌合引物法，应该完全去除核酸抽提产物中的线性双链成分，这是很难实现的；幸而跨双缺口的方法不会因线性双链分子产生假阳性。我们的数学模型评估和实时荧光定量PCR方法验证表明，跨双缺口方法中rcDNA丰度必须低于103拷贝/PCR反应才能有效避免假阳性的发生。单独应用Hirt分离法（Hirt Fractionation）或选择性酶切方法并不能确保rcDNA丰度降至假阳性阈值以下，有效避免跨双缺口策略中的假阳性问题需要严格的定量控制措施。
3.3
现有文献中的假阳性问题
任何一位作者在发表研究结果时，都应该阐明他所用方法的假阳性机制并详细解释控制措施；实验设计中必须设立含有高丰度rcDNA的阴性对照，每份样品和对照都应该进行“rcDNA”定量检测以判断有无假阳性可能。遗憾的是，众多的建立cccDNA特异性检测方法的文章、关于外周血单个核细胞（PBMCs）中检测到cccDNA的文章、关于血清中检测到cccDNA甚至和病情复发相关的文章都没有讨论各自方法的假阳性问题，更无相应的控制措施。迄今为止，只有Kock等[[xvii]]关于PBMCs中不存在cccDNA的文章符合严格的对照原则。感兴趣的读者研读或引用该类结论时，需特别留意关于假阳性的评价。

4
小结与展望


HBV“肝外储存池”研究的核心内容在于判断病毒能否在特定细胞中维持完整的复制过程，cccDNA检测可以作为重要标志。但是对于cccDNA各种检测方法的假阳性问题，学术界一直没有给予足够的重视，由于技术问题带来的假阳性结果以及由此而得出的错误结论，可能会误导我们的认识，不可掉以轻心。
急性自限性HBV感染过程中，病毒清除主要是通过非溶细胞性途径进行的；这一过程的广泛性和短暂性，提示我们cccDNA其实是可以迅速消除的，清除核内cccDNA并非我们想象中的那么困难。现有抗病毒药物产生临床效益的机制可能仅限于抑制/防止病毒释放入血，与此相应地减少了致病抗原/表位的分泌和提呈，但是还远未达到明显抑制/清除细胞内HBV复制的效果，更谈不上“耗竭”cccDNA。如果将细胞内HBV视作满桶的水，现有的抗病毒治疗减少或防止了水的外溢（这也是致病抗原/表位的提呈过程）从而减轻了免疫致病性；但是桶内的水并没有明显变化（数量级！），更谈不上桶底cccDNA的减少了。这一设想在肯定现有抗病毒治疗的有限效果并探讨其有效机制的同时，也让我们看到了未来抗病毒治疗的广阔天地。从细胞内HBV DNA（rcDNA + cccDNA），而不仅仅是血清中HBV DNA的角度评价抗HBV药物和各种方案的疗效，面临的不仅是挑战，更多的是机遇。

与乙肝共舞

帮吆喝下，卖牛肉拉

赌博无私看了，又要说俺是牛肉贩子了

放牛哥哥

原帖由 zsm 于 2010-3-30 09:44 发表
你好！我女儿上班了，我有个问题想问你，这次徐老也建议我打国产干扰素，可是我忘了问，我有高血压能不能打干扰素呀？

高血压最好别打干扰，打到中途，可能会被迫退出疗程，划不来。
你首选etv抗病毒，疗程3年以上。

lemonades

以前看牛哥的帖子，爬楼爬了200多页，看的累死。光看牛哥的发言也是一大堆水，现在大家幸福了，呵呵！感谢了！

你不转阴谁转阴啊。
我要完全康复了，每个月给大家系统的查一个主题的全部文章！

放牛哥哥

中医和西医的问题，岂是一句话能说明白的。过去的5000年，中医和中药的存在为占全球1/5的人口健康做出了不可磨灭的贡献，至今仍在发挥余热。但同时，也导致了一些无法挽回的遗憾。说大点比如，胎儿畸形。这个数据从解放初至今的数据对比可以窥出一般。

结合咱这个病，我的观点是：中药降酶保肝，有效；针对病毒和免疫，没用。积聚了国内医学界顶尖教授心血的，第一部《防治指南》里已经明确的对其盖棺定论：中药对抗病毒的机理尚未被证实。我不认为我比那些专家聪明，谁愿意拿出神农尝百草的态度对待自己的乙肝治疗，有胆至始至终不吃一颗核苷或者不打一针干扰（因为有人在同时吃中西药，他傻乎乎的认为治好病的原因是中药，这样的除外），我只能说两个字，“佩服！”。如果说一句话的话，“一路走好。”

我抗病毒之前，也是找了个中医，是我一个在中医院舅舅的同事，据我舅舅说：那个医生把他姐夫，同济都不肯收治的一个肝癌患者吃他的方子吃好了，在医院传为佳话。而且，在一次吃酒的席间，我家里人还看到过他姐夫，红光满面，根本想不到是乙肝甚至是肝癌。没想到我吃了他的方子，3个月后，浑身乏力，小便非常黄，恶心想吐。都不好意思去再找他了，直接到同济看病，发现那是alt达到了历史最高值349，tbil 26，住了3天院才搞好。过了些时候，问我舅舅，他说，“他姐夫回来吃他方子之前，在同济做过手术。”顿时我恍然大悟，原来他的方子是术后的调理，起决定作用的是开过刀了。别人的具体病情是别人隐私，也不好多问，大家就把事实真相传变了。总结得失，都怪我自己。去年年中，我外地的朋友知道我在治乙肝，推荐了几个民间得道的名医，被传的神乎其神，西安的，南京的，重庆的，而且他们亲自或有亲戚看过，但我都一一谢绝。反正以后，我是坚决不用中药的了。谁爱用中药，那是他自己的事，我管不着。中药降酶护肝，做调理，这我信。除此以外，只有一种情况可以使用：死马当作活马医，最后一搏。这是处于人道主义的考虑，是安慰治疗，于疾病而言，基本没什么意义了。

[ 本帖最后由 放牛哥哥 于 2010-3-30 12:29 编辑 ]

放牛哥哥

以下是在网上搜到的佩乐能与派罗欣的区别，可信度有多少？
1、两个都是一周打一次的长效干扰素，但亚型不同。佩乐能是干扰素alpha-2b，是人体内本来就有的“天然”干扰素，派罗欣是干扰素alpha-2a，不是天然的干扰素。佩乐能是美国先灵葆雅公司生产，派罗欣是瑞士罗氏公司生产。
我说：都是纯天然的。干扰素是人体也可以分泌的一种物质。
2、佩乐能是纯进口产品，派罗欣是国内分装产品，在上海分装。
我说：正确。但没有实际意义
3、两种长效干扰素都是用一种叫没有活性的聚乙二醇的物质与干扰素相连而成，用以延长药物半衰期，达到一周给药一次的目的，但两种药物的聚乙二醇分子大小不同，佩乐能中的聚乙二醇是12KD，派罗欣中的聚乙二醇是40KD，派罗欣比佩乐能的分子大了36KD没有活性的聚乙二醇。
时，派罗欣在体内的时间长。如果有药48周，停药后佩乐能从体内完全排出的时间需要10-14天，派罗欣需要28-56天，所以，如果担心严重的不良反应，用佩乐能更安全一些。
我说，厂家给的说法是：同等剂量下给药，派罗欣活性浪费率25-30%，佩乐能20%左右。但我没法考证这个观点。副作用和安全性来说，上面观点我同意。
5、佩乐能的抗病毒活性明显高于派罗欣，是派罗欣活性的25倍。这是因为聚乙二醇越大，越干扰与受体的结合，活性越低。派罗欣的活性下降是靠其在体内长期作用来补偿，但是如果出现严重的不良反应，停药困难。
我说：所有干扰素都可以在给药途中立马停掉。
6、佩乐能的活性是每毫克含有9X10的7次方国际单位，派罗欣的活性是每毫克含有3.2X10的6次方国际单位。换算一下，佩乐能三种规格50微克、80微克、100微克的活性分别是3.2百万、5.6百万和7.2百万国际单位，而派罗欣135微克和180微克的活性分别1.9百万和2.5百万国际单位。
我说：无从考证。
7、佩乐能按病人的体重给药，派罗欣按固定剂量给药。
我说：正确。但实际上，还有一个说法，佩乐能按个体的最大耐受限量给药。
8、佩乐能治疗中国人基因1型丙型肝炎的疗效优于派罗欣。这是因为丙肝病毒全身分布，派罗欣由于分子大，不能分布到全身，所以容易复发。佩乐能分子小，可以分布到全身，清除全身的病毒，不易复发。最大的临床试验IDEAL试验证明，佩乐能的疗效高于派罗欣。
我说：前面几句话是对的。后面的结论性观点错的离谱。派罗欣的III期临床通过了全球实验，其中中国区的样本有接近700人。实验标准和方案设计，采用的是ITT最先进最严格的方法对照组。佩乐能的III期临床在东南亚包括中国的几个国家地区进行，结论迟迟没有公布于世，本人也参加了武汉同济的入组，通过私人关系了解到的结论是：武汉地区的2个医院，同济和协和全军覆没（没有达到三终点），广州大区实验组，达到三终点的比率少的可怜。
9、800多例丙肝病人的分析结果，佩乐能的复发率是13.8%，派罗欣的复发率高达30.7%。
我说：丙肝跟我没关系。2009年初，公布了一项佩乐能联合利巴韦林vs派罗欣联合利巴韦林的头对头国际临床实验。结论是前者在各个应答指标上，全方位的小比例超过了后者。但也有专家对实验设计方案提出异议：对干扰素的给药剂量，和联合利巴韦林的方案上使得两者的对比不在同一个标准尺度上。方案照顾了佩乐能。可能跟这个实验的赞助商是先灵葆雅（佩乐能的厂家）有关。
10、佩乐能治疗中国人慢性乙肝的疗效高于派罗欣，乙肝病毒有几种类型，中国人最常见的是B型和C型，对于C型的疗效，佩乐能与派罗欣相似，但对于B型的疗效，佩乐能的表面抗原转阴率明显高于派罗欣，分别为9%和10%
我说：我没有看到权威第三方的数据，这有王婆卖瓜之嫌。
佩乐能是聚乙二醇干扰素alfa-2b，也就是普通干扰素alfa-2b的聚乙二醇化，所用的聚乙二醇分子量是12KD，KD是表示分子量大小的单位。
派罗欣是聚乙二醇干扰素alfa-2a，所用的聚乙二醇分子量是40KD，比佩乐能大36个KD。而干扰素alfa-2b与alfa-2a的分子量差不多大少，所以佩乐能的分子量比派罗欣分子量小36KD，这36KD都是没有活性的聚乙二醇。因此，可以说佩乐能是小分子的长效干扰素，派罗欣是大分子的长效干扰素。小分子长效干扰素的优点是仍然保留了30%的肾脏排泄，可以在全身分布。
干扰素治疗经常会发生不良反应，严重的会发生严重的白细胞和血小板减少，这时需要及时停药或减量，佩乐能由于分子小，可以从肾脏排出，停药或减量后，药物从血液内下降的较快，所以，安全性更高。而大分子的派罗欣在肾脏的排泄率为0%，完全不能在肾脏排泄。这带来两个潜在的问题，一是当发生严重不良反应停药时，血内的药物浓度下降缓慢，根据文献报道，停药后1-2个月才能完全清除，对于减少不良反应十分不利。另一个问题是，派罗欣多数分布在肝脏，这样加重了本来就已经受到损伤的肝脏负担。还有，肝炎病毒是全身分布以肝为主的，如果药物只集中在肝脏对其它组织的病毒清除不利，停药后易复发，越来越多的临床试验表明，派罗欣治疗丙肝的复发率远高于佩乐能。综上所述，佩乐能的安全性比派罗欣要高，虽然都可能发生不良反应。派罗欣加重肝脏负担，复发率高。
我说：从国内几个大医院的实际临床给药方案上看，名医都回避了患者提出的佩和派哪个好的提问，但是从处方上看，偏爱派罗欣。派的III期国际临床实验数据是 给药1年有32%的e抗原阴转率，但个体化治疗（延长1年的基本疗程或者联合其他免疫调节剂如核苷或者胸腺肽）的结论（来自北京地坛，广州南方，上海瑞金）数据来看，有效率是55-60%，剔除停药1年后的5-10%的反弹概率，总有效率是50+%。
我认为坊间流传的上述这个缎子，出自佩乐能的枪手之作，没有可信度。当然，我也是患者，并非专业人士，一家之言，仅供参考。

AntiHBV8101

高峡神女

原帖由 放牛哥哥 于 2010-3-30 11:30 发表
中医和西医的问题，岂是一句话能说明白的。过去的5000年，中医和中药的存在为占全球1/5的人口健康做出了不可磨灭的贡献，至今仍在发挥余热。但同时，也导致了一些无法挽回的遗憾。说大点比如，胎儿畸形。这个数据从解放初至今 ...

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