新EASL指南专家解读系列之

liver411

--重视治疗前评估，确保治疗目标实现

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科      谢青

    今年《欧洲肝脏研究学会乙肝诊治指南》的更新，体现了在过去5年间人类对于慢性乙肝的认知与诊疗水平进一步提升。笔者就新指南对治疗前评估、治疗目的和治疗终点的推荐意见结合临床实践进行简要分析。

    治疗前评估是选择正确方案的前提

    　　乙肝病毒（HBV）感染状态的不同以及同时合并其他肝脏疾病的可能性，决定了肝病治疗前评估的重要性。肝病治疗前评估包括对HBV复制状态、肝病严重程度、年龄等因素的综合评判。临床医师在对患者进行肝病治疗前评估时，需要注意以下几点。

    ALT 升高的HBV感染者在考虑给予此类患者抗病毒治疗前，应明确其是否合并其他慢性肝脏疾病。脂肪性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性、血色病、自身免疫性肝病、药物性肝损害、慢性丙型肝炎等疾病，同样可以引起转氨酶升高。当HBV感染患者合并以上疾病，同时出现转氨酶升高时，临床医师需要判断后者升高的原因，以确认患者是否处于真正的乙型肝炎活动期，再决定后续是否需要应用干扰素或核苷类药物进行抗病毒治疗。

    ALT水平未达到治疗指征的HBV感染者这类患者临床上常见于以下情况：肝功能检测结果持续正常，但ALT处于正常值0.5倍以上，而且年龄>40岁、有家族史（如肝硬化、肝肿瘤）等高危因素；ALT水平长期波动于正常值1～2倍。应排除降酶药物对这两类患者ALT水平的影响，建议他们及时接受肝活检，当肝脏病理检查结果显示肝脏炎性改变及纤维化改变超过一定程度时，应尽早实施抗病毒治疗，以减少肝硬化的发生，延缓疾病进程。

    乙肝肝硬化患者对此类患者的治疗前评估较为特殊，与对普通慢性乙型肝炎患者治疗前评估有所区别。很多乙肝肝硬化患者肝脏纤维化程度较重，而炎性反应相对较轻，ALT不升高或仅轻度升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可升高。因此，对于此类患者应更多地依据肝活检结果及无创性肝纤维化诊断指标，结合乙肝病毒的复制状态，决定是否采取治疗，而非ALT水平的高低。

    此外，在肝病治疗前评估因素中，检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗和后期监测是必要的。目前国内大多采用聚合酶链式反应（PCR）技术对HBV DNA进行定量检测，检测低限为1000 copies/ml。而HBeAg阴性患者以及早期乙肝肝硬化患者往往处于低病毒复制状态（HBV DNA <1000 copies/ml），低敏感HBV DNA定量检测技术使得这类患者被错误地排除在抗病毒治疗队伍之外，实际上这些患者是需要抗病毒治疗的。

    目前，具有高灵敏度的HBV DNA检测技术的检测低限已达到300～1000 copies/ml，甚至最低为60 copies/ml。先进HBV DNA检测技术的出现和应用，使HBV DNA处于低水平而需要接受抗病毒治疗的HBV感染患者接受治疗成为可能。

    以持久的病毒抑制达到治疗目标

     　　乙肝是一种病毒介导的免疫性疾病。大量循证医学证据显示，HBV载量与肝硬化、肝癌（HCC）的发生率密切相关。2006年发表的REVEAL研究是一项关于乙肝自然史的大规模长期研究。结果显示，HBV载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素，不论HBeAg状态，不论ALT正常与否，也不论入组时患者是否有肝硬化，HBV DNA越高，患者HCC和（或）肝硬化的发生危险就越大。

     不论是国内、亚太，还是欧美的乙肝临床治疗指南都明确提出：通过抗病毒治疗，持续抑制或清除病毒，控制肝脏纤维化及炎性改变，阻止或延缓肝硬化、肝癌等进程，以期提高患者生活质量、延长生存期。现有的抗病毒治疗方法或药物还未能使广大的慢性乙肝患者彻底清除病毒，因此，如果能使病毒降到越低的水平，对于疾病进展的缓解越好。

    高基因屏障药物有助于治疗目标的实现

    　　需要强调的是，强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提。应用核苷类药物进行抗病毒治疗，短期内病毒下降之后均能观察到组织学（包括炎症和纤维化）的改变。但是经过更加长期的治疗，耐药的发生则成为此类药物成功抗病毒治疗的关键所在，耐药情况一旦发生，如不及时处理，不仅抵消了以往抗病毒受益，而且会诱发患者病情的恶化。所以临床医生也非常关注耐药的预防和管理，对一些耐药发生率较高的药物，希望通过优化策略降低病毒耐药的发生，提高疗效。

    在目前中国上市的核苷类药物中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上公布的5年耐药研究结果显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年，累计基因型耐药发生率维持在较低水平(1.2%)，第5年没有患者被检测出对恩替卡韦发生耐药。

    恩替卡韦低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。当病毒被强效抑制时，一方面敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能性就很小了。另外，HBV DNA对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括2个拉米夫定（LVD）耐药突变位点。因此，恩替卡韦耐药置换仅出现在含有LVD耐药置换的病毒株中，LVD治疗既能选择出LVD耐药突变，也能选择出恩替卡韦耐药突变。

    近期研究结果也证明，低耐药保证下的持续抑制HBV复制，确实可使肝脏组织学持续得以改善。今年APASL年会上公布的日本临床研究结果显示，采用恩替卡韦治疗核苷初治患者，与基线水平相比，治疗48周和治疗148周时，恩替卡韦可显著改善肝脏坏死性炎症及纤维化程度。笔者认为，如果延长该研究的随访时间，恩替卡韦改善肝组织学的效果无疑将更加显著。

    此外，恩替卡韦全球注册研究中位值长达6年的随访结果也显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的比例达96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分的患者比例达到88%（图1），提示组织学改善的获益来自低耐药保证下的HBV DNA 持久抑制。

    笔者在所参与的长达5～6年的临床多中心研究中也观察到，对恩替卡韦治疗应答良好的患者，肝功能可持续稳定在正常水平，HBV DNA维持低水平状态，肝脏组织学得到明显改善，同时乙肝相关终点事件发生数量明显减少。

   

   

   

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    图1 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善

    渐进的治疗终点与临床意义

     　　2009年EASL指南提出的慢性乙型肝炎的治疗终点是分层次的，这也符合临床的实际情况。即HBV DNA降低至尽可能低的水平是成功抗病毒的第一层次治疗终点。HBV DNA降低至尽可能低的水平，病毒被抑制的程度应确保达到肝功能生化指标恢复正常，此时肝脏组织学得到改善，并发症得以预防。

    HBV DNA降低到理想水平后，对于HBeAg阳性患者，通过抗病毒治疗达到HBeAg清除或HBeAg血清学转换是一个相对容易达标的治疗终点。当HBeAg 阳性患者出现HBeAg血清学转换时，再经过一段时间的巩固治疗，医师可根据患者病情酌情考虑停药。但停药后应密切观察，一旦有病情复发，应考虑再治疗。

    对于HBeAg阴性患者，由于其停药后复发率高于HBeAg阳性患者，对于这类患者的治疗终点要求更高。欧美乙肝临床治疗指南指出，HBsAg清除或 HBsAg血清学转换是HBeAg阴性患者停止药物治疗的指征。因此，临床医师在治疗此类患者时，应考虑适当延长抗病毒的疗程，并与接受初始抗病毒治疗的 HBeAg阴性患者在治疗前做好充分的沟通。

    HBsAg清除或血清学转换是抗病毒更高标准的治疗终点。笔者通过对现有药物疗效观察认为，HBV DNA降至尽可能低的水平，肝脏生化指标达标和HBeAg血清学转换是一个较为现实的治疗终点。因此，针对不同治疗终点应选择不同的策略。如果是抑制病毒复制，核苷类药物有比较好的表现，而如果是针对HBeAg消失或转换，应用干扰素的免疫疗法则更为适合。


   责任编辑 郑桂香

医学论坛报

了了媛

近期研究结果也证明，低耐药保证下的持续抑制HBV复制，确实可使肝脏组织学持续得以改善
这是我们期盼的结果.
谢谢LIVER411老师提供.我去看过谢青的专家门诊.

geeker

    此外，在肝病治疗前评估因素中，检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗和后期监测是必要的。目前国内大多采用聚合酶链式反应（PCR）技术对HBV DNA进行定量检测，检测低限为1000 copies/ml。而HBeAg阴性患者以及早期乙肝肝硬化患者往往处于低病毒复制状态（HBV DNA <1000 copies/ml），低敏感HBV DNA定量检测技术使得这类患者被错误地排除在抗病毒治疗队伍之外，实际上这些患者是需要抗病毒治疗的。

    目前，具有高灵敏度的HBV DNA检测技术的检测低限已达到300～1000 copies/ml，甚至最低为60 copies/ml。先进HBV DNA检测技术的出现和应用，使HBV DNA处于低水平而需要接受抗病毒治疗的HBV感染患者接受治疗成为可能。

这段比以前更强调了。

liver411

2009年2月13-16日，第19届亚太肝脏研究学会（APASL）年会在香港召开。在本届年会上，乙肝治疗的热点问题和最新进展引发参会专家的极大兴趣和热烈讨论。2月15日中午，美国的基夫（Keffee）教授、中国的贾继东教授和中国台湾地区的张定宗教授共聚主会场，就慢性乙肝（CHB）的治疗目标、抗病毒疗法对肝病进展的影响及亚洲地区在治疗目标上所面临的挑战三个方面进行了精彩演讲。

    与会专家认为，CHB抗病毒治疗的首要目标仍是持续抑制病毒至最低水平，其能够带来肝脏损伤、甚至是肝纤维化和肝硬化的逆转。因此，使用强效且有高耐药基因屏障的药物作为起始治疗方案，对达到治疗目标至关重要。

    CHB抗病毒治疗目标的前瞻性思考

    既往对乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转换的重视，是由于观察到HBeAg阳性的患者比HBeAg阴性的患者，有较高的肝硬化发生率和快速的病情进展。

    但目前的证据显示，HBeAg血清转换不应是主要的治疗终点。原因包括几个方面，第一，各治疗药物的HBeAg血清转换率相似，并且在口服抗病毒药物治疗 1年后，HBeAg的血清学转换率均不高（12%~22%）。第二，治疗诱导发生的HBeAg血清转换明显不及自发性血清转换有效，HBeAg（-）肝炎复发率较高且复发快，血清转换不持久。几项研究显示，治疗诱导发生的HBeAg血清学转换患者中，约超过50%复发。第三，观察乙肝病毒（HBV）感染各阶段的血清学HBV DNA水平变化情况可知，HBeAg转阴或血清学转换不代表HBV DNA转阴，而持续的低水平病毒血症可导致潜在且持续的肝脏损伤。

    作为HBV感染缓解的指标，表面抗原（HBsAg）转阴并且血清学转换至抗HBs抗体出现，才是显示肝炎缓解及康复的最可取终点。

    虽然元（Yuen）等的研究表明，在HBsAg转阴后，HBV复制及转录持续处于低水平，但在口服抗病毒药物治疗1年期间，HBsAg 转阴率偏低（<1%~3%）。ETV-022研究纳入的709例核苷初治患者接受恩替卡韦或拉米夫定（LVD）治疗，疗程最少52周，最多96周，至120周时检测显示，恩替卡韦治疗后HBsAg转阴率为5.1%，而LVD治疗后HBsAg转阴率为2.8%。

    因此，欧洲肝脏研究学会（EASL）的2009年版《指南》指出：对于HBeAg（+）及（-）患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴；HBeAg（+）患者持久的HBeAg血清学转换是令人满意的终点。而对于尚未达到HBeAg血清学转换的HBeAg(+)及HBeAg（-）患者，将HBV DNA持续抑制至不可测是其次的理想终点。

    双重保护达到长期持久抑制病毒

    Keffee教授认为，HBV持续复制是病情进展的关键。长期持久的病毒抑制以达到CHB最终治疗目标（预防病情进展），须采用强效抑制病毒且同时避免耐药的治疗策略。强效病毒抑制可把病毒载量降至不可测水平，避免耐药要求药物具有高耐药基因屏障。

    因此，2007年版的美国肝病研究学会（AASLD）《指南》提出，在允许的情况下，应该选择强效、高基因屏障的核苷（酸）类似物作为核苷初治患者的治疗选择；在2008年的APASL《共识》中，专家们认为在选择直接抗病毒药物作为初始治疗时，除了价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素；而在刚刚推出的2009年EASL《指南》中，提倡采用最强效、抗耐药表现最佳的药物作为一线单药治疗，无论采取何种药物治疗，都宜长期维持HBV DNA于不可测的水平（实时PCR）。

    由此可见，基于目前短期抗病毒治疗达到治疗终点的困难及长期病毒抑制带来的减缓疾病进展的优点，应将CHB抗病毒治疗的策略从短期治疗转变为长期治疗，并使用强效、耐药性低的抗病毒药物，才可实现持续抑制HBV至最低水平的主要治疗目标。
   
    图1 强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提
   
    图2 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善现有数据证明：强效持久病毒抑制可实现组织学改善

    以前普遍认为，肝硬化是不可逆转的疾病，但最近的研究显示，即使晚期肝硬化也是可逆的。对CHB患者肝脏损伤机制的研究提示，抑制HBV复制可使肝脏组织学得以改善，且抗病毒治疗过程中，病毒载量下降与肝脏组织学改善呈直接相关，而强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提（图1）。

    抗病毒疗法可在短期内实现肝组织学改善，但是耐药可减弱抗病毒药物的疗效。丁斯塔格（Dienstag）等的一项研究显示，接受LVD治疗，3年未发生耐药患者中77%获得坏死性炎症改善，而出现YMDD变异株>1年和>2年的患者坏死性炎症改善患者比例分别下降至56%和36%。组织学改善因YMDD突变株的出现而终止。

    现有数据显示，恩替卡韦在长期治疗（5年）中耐药发生率极低（1.2%）。日本注册研究结果显示，恩替卡韦长期治疗可显著改善肝组织学病变，比较基线时、治疗48周和治疗148周的肝纤维化积分患者的比例，无论是对核苷初治患者还是LVD经治后的患者，恩替卡韦均可显著改善坏死性炎症及纤维化。因此，同时具有强效且高耐药基因屏障的药物，可通过长期病毒抑制实现肝组织学的改善。

    全球注册研究长期随访结果显示，获得组织学改善的患者比例达到96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分患者比例达到88%。值得注意的是，所有接受肝脏活检的患者均达到HBV DNA ＜300 copies/ml，提示组织学改善的获益来自HBV DNA持久抑制（图2）。

    在这项研究中，其中基线Ishak评分为4~6的患者共11例， 10例患者具有活检结果，经长期随访，这些患者的Ishak纤维化评分改善均≥1分，其中4例肝纤维化患者（Ishak纤维化评分5或6）纤维化评分改善达中位数为3分（1~4分）。

    因此，采用具有高基因屏障的抗病毒药物，可确保持久的病毒抑制和低耐药性，以降低或预防病情进展。以上数据证实，恩替卡韦长期治疗达6年时，可达到持久病毒抑制及组织学改善，包括纤维化或肝硬化的逆转。 面对治疗目标挑战，选取最佳治疗方案

    在亚洲，乙肝的高流行率对CHB疾病管理构成重大挑战。当前抗病毒药物耐药方面的管理策略有“挽救”和“预防”。挽救主要指当病毒出现耐药时，换用其他药物或添加第二种药物；预防主要指在初治时就采用强效抗病毒药物，以最大限度减少耐药发生。

    阿德福韦（ADV）作为LVD耐药的挽救治疗方案，是大部分亚洲地区医师所接受的。但研究显示，LVD耐药后会增加换用ADV后的耐药风险，加用ADV疗法可降低耐药的风险，却不能杜绝ADV耐药的出现。2007年一项研究显示，50%的LVD耐药患者转为ADV单一治疗，另50%接受ADV+LVD联合治疗。结果显示，24个月后ADV单一治疗组和ADV+LVD联合治疗组患者的ADV耐药累计概率分别为18%和7%。

    因此，即使不考虑药物成本，耐药管理费用也非常高昂。从长期的成本效益来分析，在治疗最初为患者选择耐药发生率低的药物进行治疗，优于耐药后的“挽救”方案。达到持久病毒抑制的主要治疗目标，降低病毒载量至不可测，应以低耐药率药物维持病毒的持续抑制为最佳方案。

brooke

以前普遍认为，肝硬化是不可逆转的疾病，但最近的研究显示，即使晚期肝硬化也是可逆的。

brooke

前提是好好抗病毒 选择强效低耐药的抗病毒药物

huoji

俺用的是拉米+货维力?不如代丁???

Joyce99

对于HBeAg阴性患者，由于其停药后复发率高于HBeAg阳性患者，对于这类患者的治疗终点要求更高。欧美乙肝临床治疗指南指出，HBsAg清除或 HBsAg血清学转换是HBeAg阴性患者停止药物治疗的指征。因此，临床医师在治疗此类患者时，应考虑适当延长抗病毒的疗程，并与接受初始抗病毒治疗的 HBeAg阴性患者在治疗前做好充分的沟通。

我姐就是 HBeAg 阴性，肝硬化，需要更长的疗程啊 http://www.hbvhbv.com/forum/view ... &extra=page%3D1

在这项研究中，其中基线Ishak评分为4~6的患者共11例， 10例患者具有活检结果，经长期随访，这些患者的Ishak纤维化评分改善均≥1分，其中4例肝纤维化患者（Ishak纤维化评分5或6）纤维化评分改善达中位数为3分（1~4分）。


统计数怎么这么少啊，只有11例，如果能多一些，也能给我们更多的信心

fyjch

感谢给我们搜集这么好的资料，真的太重要了

中庸之道

受益于抗病毒治疗，目前体重在增加！

作为讨论，个人感觉4楼文章对治疗原理的叙述似有矛盾之处：
一方面，“第三，观察乙肝病毒（HBV）感染各阶段的血清学HBV DNA水平变化情况可知，HBeAg转阴或血清学转换不代表HBV DNA转阴，而持续的低水平病毒血症可导致潜在且持续的肝脏损伤。”
另一方面，目前的抗病毒药物只能是抑制病毒，而不能杀死病毒，即使治疗至病毒不可测到，其实这也只是对肝外血的测量，肝内由于仍有病毒复制，病毒DNA仍然存在，也就是说肝脏会持续受损，因此，抗病毒药物永远也不应该停服。

如此推理，“因此，欧洲肝脏研究学会（EASL）的2009年版《指南》指出：对于HBeAg（+）及（-）患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴；HBeAg（+）患者持久的HBeAg血清学转换是令人满意的终点。而对于尚未达到HBeAg血清学转换的HBeAg(+)及HBeAg（-）患者，将HBV DNA持续抑制至不可测是其次的理想终点。”--------上述停药点都是相对的，亦即服得起的最好还是接着服，为的是尽量减少低水平病毒复制导致的肝损伤。！！？？



”