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肝胆相照论坛 论坛 乙肝交流 聊聊慢性乙肝治疗,先从思路转换说起
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聊聊慢性乙肝治疗,先从思路转换说起   [复制链接]

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发表于 2009-1-9 09:57 |只看该作者
原帖由 cszs1986 于 2009-1-8 18:13 发表
学习了!看到这个文章我就像看到了希望........
原来人体有这样的防御机制!我要相信我自己!呵呵!

这是我最爱听到的话!就凭这个,我也不能懈怠。我先下去写今天的内容,回头发上来。

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发表于 2009-1-9 10:00 |只看该作者
原帖由 FORRESTFU 于 2009-1-7 16:57 发表
我对免疫基础理论还是个门外汉,顶多,也就是经常惦起脚尖努力向屋里看。现在我在这个帖子干的就是这事。

我估计刚大侠也在干这事。

FU大侠客气了,我可是在另一个帖子看到不少你的观点。就像你说的,我们有一些“不谋而合”,特别是你的保护血清病毒DNA“合法权利”一说,真的很有创意。我有些想法,回头根据这个说法“发挥”一下,争取讲清楚。

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发表于 2009-1-9 10:14 |只看该作者
原帖由 xuershan 于 2009-1-7 21:23 发表
为什么打破免疫耐受后在血液中DNA的量还是很大

打破免疫后免疫细胞会攻击病毒细胞,而血液中存在大量病毒为什么不能维持到免疫持续应答

我试着回答你的问题:
1)打破耐受的那个时刻,几乎所有的人都不知道,因为没有症状。大多数人打破耐受之后的免疫清除期里也没有感觉,个别由于应答“偏差”大了,造成了肝损伤,有了感觉。在这些有症状的病人身上,病毒滴定不会高吧?你讲的病毒量高应该是指在打破耐受的某个时期,就是我在“平衡的游戏”一节中分析的情况:免疫和病毒之间出现“捉迷藏”,道高一尺,魔高一丈。所以病毒量也有低的时候,也有搞得时候。你去体检,两次都赶上搞得时候了,就造成病毒老是高的错觉,要不怎么一测就高呢?其实我们如果假想你可以每天像测血糖那样测病毒,就会看到波动了。
2)这是由于血液里的大量病毒DNA才会造成上面说到的那个波动。如果吧血液的DNA降低到看不见(比如用核苷类抑制药物),那不可能启动免疫应答。这个我前面提到过,这里不在细说。理论上说,如果我有办法“保持”你肝脏外的病毒抗原不消失过早,我肯定你自身的免疫清除可以一战而顶天下,彻底清除感染。

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发表于 2009-1-9 10:40 |只看该作者
原帖由 senf 于 2009-1-7 16:50 发表

从这里看不懂的,我想我是无法正确理解T细胞等名词,但你的一些比喻和通俗点的结论还是看得懂的。但是我想如果文章都是比喻或结论了话就不是研究了,谢谢楼主照顾我们这些外行,我没有关系的,尽量去看吧,在这里不是还有大侠可 ...

我本想放弃了,但还是不甘心。我们再试试好吧。
什么是T细胞?你不放把它想象成一个上面带着一把“钥匙”的细胞。每个细胞都有一把钥匙,每个钥匙都是不同的,只能开跟它相对应的锁。所以你身体里有大约有100亿左右的T细胞,可以包括不少于100万种不同的钥匙。
那什么是锁呢?抗原就是锁上的那个“芯”,锁体就是抗原呈递细胞。
T细胞识别抗原的过程卡一理解为钥匙打开了锁,于是开始发生一系列事件,包括带着钥匙的T细胞就成了上了发条的炸弹,只要下次再识别有同样锁芯但不同锁体的另一把锁(抗原的靶细胞)就会发生一系列的毁灭行动,包括释放毒气,甚至爆炸,以消灭靶细胞。
我这样解释是简单化了一点,但是不是可以明白?

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发表于 2009-1-9 10:54 |只看该作者
今天报到了!

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发表于 2009-1-9 11:02 |只看该作者
不必众口一词,可以百家争鸣~

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发表于 2009-1-9 13:23 |只看该作者
原帖由 根草 于 2009-1-8 16:09 发表
从乙肝病毒的生物性能来看,这个病毒似乎不能在其他非肝脏细胞里有效复制。我认为这个观点值得商榷,因为,很多肝移植的病人还是发生了肝炎或血液中发现病毒。一般移植的肝都是健康的肝,而且肝移植的病人一般都用免疫球蛋白 ...

不好意思忘了早回。
我认为你说的很对,病毒肯定是可以在其他肝外细胞里生存的,否则不可能启动和唤醒免疫应答。但至于在哪个细胞就不清楚了。

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发表于 2009-1-9 13:25 |只看该作者
原帖由 MacWin 于 2009-1-9 11:02 发表
不必众口一词,可以百家争鸣~

我希望如此。顶!
但有个要求:要么以自己的经历,要么以发表的事实来分析,千万不要搞成漫骂就好。

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发表于 2009-1-9 13:29 |只看该作者
(这是接着上次没完的那一节)

我说个来自肿瘤免疫领域的观察来看看克服这个细胞内耐受的机制的重要。我记得那是90年代初的事了。美国的实验室发现了第一个共刺激因子(B7,就是CD80)。这个发现有“革命性”的意义,因为它解释了一个多年来的迷惑:为什么靶细胞有能力呈递抗原给抗原特异的T细胞,可是没有能力启动T细胞应答呢?或者说T细胞应答事怎么启动的呢?那个时候免疫学家门只知道第一信号(即 T细胞是如何“看见”抗原的)。现在有了这个共刺激因子,就有了区分抗原呈递细胞与靶细胞的区别:启动T细胞应答不止需要T细胞看见抗原,好必须要同时受到第二个信号才行。对于做肿瘤免疫治疗的人来说,这无疑是一个振奋人心的发现。他们想,如果我们让肿瘤细胞表达共刺激因子,不久可以再肿瘤的生长位置启动一个抗肿瘤的应答了吗?!于是这个试验就完成了,结果果然大致与愿望符合:如果把共刺激因子的基因“强迫”在若干肿瘤细胞株内表达,新改造的肿瘤细胞就会有很强的“免疫原性”(immunogenicity)。这是什么意思呢?就是说这个新改造的肿瘤变得很容易遭到免疫攻击。比如说,给一个干净的小鼠接种原来的肿瘤株细胞,小鼠身上会长出肿瘤(一般是皮下接种在后背);但给小鼠接种改造后的肿瘤细胞,就有可能长不出肿瘤,或者长得很慢。这个抑制是跟免疫有关的,因为如果把小鼠的T细胞去除(depleted),则改造后的肿瘤与原来的肿瘤生长都是一样,说明对改造后的肿瘤的抑制是T细胞免疫的结果。这个当然与科学家的初衷一致,所以整个领域由此奋起,出现了后来大家都听说过的“肿瘤疫苗”的概念和临床实践,至今不衰。但夹杂在众多的论文当中,我们也可以看到有些“不河蟹”的观察:比如说,有很多肿瘤本身就可以检测到共刺激因子的表达,只是水平较低罢了。再比如,虽然有些肿瘤株经过改造变得提高了免疫原性,还有很多即使改造了也没有效果。按说不论是从好奇,还是从临床意义来说,回答为什么会有这种肿瘤细胞之间的差别是个很重要的课题,但美国科研领域内对发表“正面”和“主流”文章以及申请“口粮”的压力使得没有人有兴趣和精力去回答这个问题。所有的实验室都是很快地追踪去尝试其他任何新发现的共刺激因子,都希望它们手里的那个因子是“it”。时间流淌着,没有人发现了那个“终极因子”。在这肿瘤疫苗的风暴当中,CTLA-4被发现了,也被立刻应用于肿瘤免疫试验。人们的愿望是尝试提高一切对启动T细胞应答有正面作用的途径,尝试去除一切对T细胞应答有负面作用的途径!(凡是敌人反对的。。。。,凡是敌人拥护的。。。。)。人们发现,CTLA-4的受体功能可以用一个识别CTLA-4的抗体来“封闭”(就是给“罩”住了)。试验于是展开,在带有肿瘤的小鼠中注射了封闭CTLA-4的抗体。果真就有了效果:有些已经开始生长的肿瘤在注射了抗CTLA-4的抗体之后居然消失了!。当时的解释是CTLA-4抗体去除了一些对抗肿瘤的T细胞应答有抑制作用的抑止性T细胞。虽然这个结果很令人振奋,但美中不足的也是不是所有的肿瘤都对这个治疗有如此好的应答,有相当多的肿瘤没有应答。那么这个到底是为什么呢?还是没有答案。做CTLA-4研究的人更感兴趣的是临床试验,虽然他们并不知道哪个病人有可能对它们的治疗有应答和为什么 。毕竟那里是成就将军的战场。。。。
以我们上面提到的Th1应答的启动和扩增以及细胞外和细胞内耐受的机理来分析,事情似乎有了一个新的眉目。首先,只是在肿瘤细胞中表达第二信号的因子还不足以启动一个细胞型免疫应答,还需要第三信号。所以认为加载了共刺激因子表达的肿瘤细胞可以独立启动一个抗肿瘤的Th1应答慰勉过于乐观。但如果是对于已经启动的应答,则有第二信号的存在可以帮助扩大这个应答。我前面讲过,激活了以后的T细胞,即便是Th1,也是要表达CTLA-4受体的。对于一个“正常”的肿瘤,大多数表达很低的共刺激因子,只有CTLA-4因为其超高的亲和力可以识别,但识别后的结果是抑制扩增。所以一个“正常”的Th1抗肿瘤应答有可能在肿瘤接种的时候在淋巴结启动了(原因就不讲了),但这个应答在回到瘤床碰到靶细胞以后就会很快失去扩增,变成耐受。而如果这个时候在瘤床之外没有肿瘤抗原存在的话,整个应答就是一个短命的暂时现象。但如果在瘤床的肿瘤细胞上表达了共刺激因子,那么应答的T细胞上的CD28受体和CTLA-4受体就会同时看到这个配体,根据CD28受体优先的规律,则T细胞在看到肿瘤细胞之后就会进一步激活扩增,发展出更多的抗肿瘤应答细胞。在这种环境下,一个不大的肿瘤负担就可以得到控制甚至清除。同样的道理也可以解释使用了CTLA-4 封闭抗体后的抗肿瘤效果:抗体阻止了CTLA-4受体在瘤床和肿瘤细胞互相的识别。在没有了任何共刺激的情况下(类似于上面我们在OVA耐受模型中看到的那些去除了CTLA-4基因的T细胞),单纯的第一信号仍然可以导致T细胞在瘤床部位的扩增,提高原有的抗肿瘤效应。那么怎么解释为什么有的肿瘤可以通过这些手段控制,而其他的不可以?再有,到底这些手段有多大能力,能解决临床意义的晚期肿瘤吗?我们关心这个是因为对于乙肝病毒的清除,我们可以想象即便是Th1靶效应细胞进入了肝脏,在失去了共激活因子的支持情况下,很可能就会像Chisari试验中看到的那样受到细胞内耐受的调控。如果能够通过封闭CTLA-4的手段防止耐受,不是就可以提高病毒清除的效率吗?我们留个悬念,下次再来回答这两个问题。

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发表于 2009-1-9 14:51 |只看该作者
封闭CTLA-4,好方法
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