聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

xuershan

终于 用 3个小时看完了 16页 感触 很大 这些 想法很新意啊

换个思路

大家好。这一节有点长，但希望大家耐心看看。

（14）Th1应答是怎么实现的？
        教科书都说清除乙肝病毒感染的关键是细胞免疫应答，大家好像都没什么异议。我觉得不完全对：更准确的讲，最佳应答应该是Th1应答，它包括了针对被感染细胞的各种措施，也包括了针对游离病毒的抗体应答。但如果再想深一点：什么是细胞免疫或Th1应答？它到底是怎么启动的？恐怕答案就开始模糊了。我以自己的经验结合文献来说说我的想法。细胞免疫应答肯定是针对外源入侵的细胞以及体内受到外源入侵的细胞，也就是说它的启动一定应该是因为有了外源细胞或体内细胞受到了威胁。这个威胁可以来自病毒或者细菌和寄生虫。那机体是怎么知道又外源的细胞或者体内细胞受到了侵入呢？我们关心这个有两个原因：一个是因为婴儿期感染乙肝病毒不引起免疫应答，一个很大的可能就是我们成年人机体“感应”乙肝入侵细胞的某种机制在儿童期没有能发挥作用。那么我们成年人到底是怎么知道乙肝病毒感染的？所以这个问题重要。另一个原因是因为我们想知道在慢性感染病人身上这个机制是否还存在，或者如果有缺失，是否可以“修复”或模拟？
        根据现在的知识，机体“察觉”外源细胞或者内源细胞受到侵入的方式是靠一些特殊的叫做“陀样受体”的分子。大家可以把这些分子想象成抗体，简陋的抗体。这些分子存在于相当多的细胞内，包括所有的抗原呈递细胞。它们就像分子“触角”感受着细胞周围和细胞内的环境。一旦这些分子触角受到触动（即结合到它们的配体），它们就传导一系列的“信号”到细胞核内，导致某些基因的激活和某些因子的生成。这些因子一旦散发到细表外，就成了典型的“危险”信号，导致抗原呈递细胞和其他免疫细胞像这个信号源集结。能够和这些受体结合的分子一般不会来自体内，基本上来自外源的病毒呀，细菌之类。所以当病毒或者细菌感染细胞以后，细胞内的一些陀样受体就“看到”了入侵，发出信号到核内，产生一系列的因子，比如像干扰素，用来抑制病毒和细菌的复制。再比如一些趋化因子，用来招引免疫识别。有些受体可以识别DNA。因为受体的位置是在细胞核外面的胞桨内，而体内自身的DNA都是在细胞核内，所以平时感受DNA的受体“看不到”自身的DNA。可是如果病毒入侵，就会走从细胞浆经过到细胞核。在这个过程中，细胞浆内的受体就会发现有外源DNA的存在而启动分子应答，最终导致免疫应答。所以你看这个过程是机体很有效的识别和保护机制。
        具体到乙肝病毒，大家都知道乙肝病毒DNA有几种形式，存在于细胞核以及细胞质（浆）内。而且虽然病毒不能在肝脏之外的很多体细胞内复制，但不代表这些病毒就不会进入这些细胞。只要进入，就会暴露病毒的一些特殊分子包括DNA，就会触发细胞内的监控。所以在正常情况下，成年人的很多细胞包括肝细胞和抗原呈递细胞都会“感受”到外源侵入而启动分子应答。肝脏内的分子应答由于上面讲到的肝脏免疫豁免的特性而一般不会导致免疫应答的启动，但肝脏外的细胞，特别是树突细胞如果“看到”病毒，就会发出危险信号，启动一个Th1应答。下一个问题是：什么是危险信号？危险信号如何保证Th1的启动？
        抗原识别的应答过程开始于T细胞表面的抗原特异受体识别抗原呈递细胞表面的抗原（特殊序列的肽段）。根据在T细胞识别抗原的同时是否存在某些其他因子，T细胞在识别抗原后会走向不同的方向。大体上讲，有三个方向：Th1， Th2或者是T抑制（耐受）。影响这三个方向的因子包括两类：一类是抗原呈递细胞本身（如树突还是B细胞或巨嗜细胞）以及有此而来的细胞表面上表达的各种“共刺激”配体（比如CD80， CD86，CTLA－4，CD40L等）；另一类是抗原呈递细胞和入侵源头分子应答细胞分泌的一些游离因子（干扰素，白细胞介素等）。大家常听到的常用说法就是所谓第一信号（抗原和T细胞受体）；第二信号（共刺激因子）和第三信号（游离因子）。在一个正常人遭遇乙肝机会感染的时候能够同时提供第二和第三信号的条件目前已知的只有树突细胞。乙肝病毒如果“感染”树突细胞，则抗原可以直接来自进入细胞的病毒颗粒分解物，也可以来自病毒DNA的转录表达。抗原的加载在加上病毒入侵则造成的细胞内分子应答，会导致树突细胞表面共刺激受体的高度表达，而由于病毒入侵造成的分子应答还会释放若干游离因子，比如TNF和白介素12。根据体外模拟试验，当我们把抗原，共刺激因子CD80/CD86以及白介素12放到一起时，我们可以从未成熟T细胞中启动一个典型的Th1应答。这个应答的特点是再次见到抗原的时候分泌伽马干扰素以及不受抑止性T细胞（Treg）的调节。由于一般情况下非Th1的启动也会需要第一和第二信号，我在这里常说的危险信号主要是指第三信号加上局部趋化信号。趋化因子是引发“炎症”的，就是大喊大叫，不管三七二十一，把免疫细胞先都“叫”过来。免疫细胞都过来以后，互相激活，就变成我们常常体会的“肿”了。第三信号里面的TNFα和白介素－1β就有很强的炎症特性。但真正让T细胞成熟为Th1的是白介素12，这个我们后面会有专门的深论。
        我觉得启动Th1似乎不是我们治疗乙肝目前遇到的难题（虽然这个问题也没有真正得到关注），问题是启动了以后的事情，是Th1保持问题。具体来说，启动的Th1再碰到抗原的时候会发生若干种情况：理想的状况是继续扩增为更大的Th1应答。但在没有其他危险信号支持的情况下，这个Th1或者失去Th1特性，扩增为CTL甚至更弱的靶效应细胞；或者干脆停止扩增，逐渐消亡。我讲一个让人沮丧的试验结果大家就明白我们所面临的是个什么问题了。Chisari的实验室开发了小鼠的转基因乙肝模型。这个模型于真正的乙肝感染有两点不同：一个是由于乙肝基因组是整合到肝细胞染色体之内，所以不可能“清除”。第二是所有的小鼠由于天生带有乙肝，所以是真正意义上的“垂直”感染和最坚实的耐受（不可打破）。虽然如此，由于免疫研究起本上是基于小鼠的模型，这个乙肝感染模型用来研究乙肝病毒的免疫还是有其方便之处。这是题外话，提出来是为了让大家明白我要讲的这个试验比起真实情况要“恶劣”。比如说，Chisari实验室一直无法在这个转基因小鼠的身上激活能够有效抑制病毒复制的免疫应答。这个失败当然是与耐受之彻底（完全自我）有关。所以为了研究一个Th1碰到感染靶细胞之后的“命运”，他们索性跳过启动的难关，把在其他非转基因小鼠身上启动好的抗乙肝病毒的Th1细胞转导到转基因小鼠的身上。最初的一天，转入的T细胞分泌了大量的伽马干扰素，立刻抑制了病毒在肝内的复制。但进一步的分析表明这些Th1细胞一旦见到抗原就不再是Th1了，丧失了继续分泌伽马干扰素的能力，但提高了裂解靶细胞的能力（CTL）以及随之而来的肝损伤。虽然Chisari的文章中没有提及当转导的Th1细胞丧失了Th1功能之后的情况，从他们后来的研究内容看我估计这些细胞虽然还在受体小鼠中存在，但4周以后就再也没有抑制病毒的功能了。所以他们刻意的要找到为什么Th1靶效应细胞不能延续的原因。他们后来的研究我认为是找错了方向，以后有时间我们可以讨论。现在要强调的是他们发现的这个Th1不能延续的问题。所以我说就算是启动了一个Th1应答，如果是在一个耐受了的环境，有可能还是不会达到清除病毒感染的目的。到底在人体内发生了什么我们不知道，似乎还没有足够的研究来提供答案。但我的一个猜想是在成功清除乙肝感染的情况下，启动的Th1在相当一个时间得到了扩增上的支持，保持了Th1的不断扩大直到外周血液和组织中的病毒量开始骤减。而在慢性感染的人群里，即便是Th1在外周得到启动，在进入肝脏看到抗原后的命运很可能就像上面讲到的试验结果，很快丧失Th1功能。所以病毒得不到清除。

ysy2009

学习

战战兢兢

提到的“一个是因为婴儿期感染乙肝病毒不引起免疫应答”似乎和前文有矛盾，前面说，婴儿期打疫苗有作用。

senf

楼主一定是一个敬业的researcher。希望HBV能引起更多的专业人士的关注，早日攻克它。

刚必复

DDD....

换个思路

原帖由 战战兢兢 于 2009-1-3 20:59 发表
提到的“一个是因为婴儿期感染乙肝病毒不引起免疫应答”似乎和前文有矛盾，前面说，婴儿期打疫苗有作用。

问的好。
两个都是事实对吧，所以必须有个解释。如果说婴儿的免疫系统不发达，就解释不了婴儿对疫苗的应答。所以不是婴儿的免疫系统不能识别病毒抗原，是不能识别自然感染是的病毒抗原，而可以识别以疫苗方式呈递的病毒抗原。
既然成年人感染了乙肝病毒可以识别和启动一个应答，而婴儿不可以，而婴儿的免疫系统有可以识别以疫苗方式提供的病毒抗原，那最有可能的解释就是婴儿的细胞应答好像有问题，就是说，婴儿的某些细胞感染了病毒之后不发出“危险”信号。到底是哪些细胞以及细胞里哪个部分有问题目前没有答案。

换个思路

原帖由 乙肝解忧 于 2009-1-3 21:29 发表
得了乙肝的人，早期肝功都不正常，那是人体免疫系统与入侵者抗争，反应是恶心，乏力，没胃口，发困，这时医生只知道降酶，却不知办法提高你的抵抗力，酶降下来你还以为医生高明，得乙肝得人，转氨酶不高，就是对病毒免疫无应答，任由病毒复制，这 ...

不敢说乙肝在青壮年感染比儿童时期高。我觉得大多数是婴儿或儿童时期感染的，只是抑制在耐受期，没有感觉，也没有体检。到了青年时期要么耐受自然随机打破，引起免疫对肝脏细胞的攻击而有了感觉，要么是体检发现。所以给人印象是青年期感染上的。

换个思路

原帖由 senf 于 2009-1-3 22:39 发表
楼主一定是一个敬业的researcher。希望HBV能引起更多的专业人士的关注，早日攻克它。

敬业不敢说，因为如果真的敬业，就不该管闲事。
倒是可以说是非主流的researcher。在我的行业里是非主流，到这里也会是非主流。主流还是非主流对大家不重要，重要的是高明白事情的本质，看看有没有办法解决问题对吧。

刚必复

能抓老鼠的才是好猫