2009年2月12～13日，来自世界各地的多位学者相聚在香港召开s-collate学院会议，共同探讨了慢性乙肝患者接受抗乙肝病毒（HBV）治疗中的一些问题。与会学者特别强调，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）水平能够反映病情发展，与疾病预后相关，可作为病情监测、指导应答的无创标志物；聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）治疗慢性乙肝，可降低HBsAg水平，诱导持续免疫应答和HBsAg清除。因此，在应用派罗欣治疗慢性乙肝的过程中监测HBsAg水平能指导治疗效果并帮助指导治疗决策。
HBeAg血清转换和HBsAg清除是更高的治疗目标
英国的福斯特（Foster）报告了关于乙肝自然史的新资料，一项2008年世界卫生组织（WHO）的报告显示，对儿童时感染HBV的成年人长期随访后，25%发生了肝硬化和肝癌。因此，在40岁之前尽早取得乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清转换，可使肝硬化和肝癌的发生显著减少。取得HBsAg清除是慢性乙肝最接近治愈的标志，则肝硬化和肝癌的发生率可降至更低。
沃尔兹（Volz）和陈（Chan）的研究均提示，HBsAg水平的降低和肝内HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的水平相关。拉米夫定抑制HBV-DNA水平可以使肝硬化病人肝细胞癌（HCC）的发生显著降低，但是兰佩特寇（Lampertico）发表在2007年《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志上的文章中指出，联合拉米夫定和阿德福韦治疗4年的HCC发生率仍达到15%。
派罗欣治疗后HBeAg血清转换和HBsAg清除率继续升高
东金山（Dong Jin Suh）报告派罗欣治疗慢性乙肝随访1年的HBeAg血清转换率达到42%（图1）。巴斯特（Buster）对接受派罗欣治疗1年的HBeAg阳性乙肝患者进行随访，3年后，其HBsAg血清学转换率为11%。在2009年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，马塞兰（Marcellin）的研究结果显示，对接受派罗欣治疗1年的HBeAg阴性乙肝患者随访至5年时，其HBsAg血清学转换率达到12%（图2）。
图1、派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，随访1年取得42%的HBeAg血清转换率
图2、派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝随访5年取得12%的HBeAg血清转换率
梁（Leung）报告，虽然抗病毒治疗后达到HBV-DNA抑制是必不可少，但这并不够，只有获得HBsAg清除才预示着达到免疫控制，而以干扰素为基础的治疗比核苷（酸）类似物治疗的HBsAg清除率更高。
HBsAg定量水平可反映感染细胞数量
众所周知，急性感染HBV后的转归是由机体免疫反应决定的。当人体的免疫系统在感染急性期内不能彻底清除HBV，则转为慢性HBV感染。一项大型研究提示，慢性HBV感染者体内的HBV-DNA、HBsAg和HBeAg水平可同时多年持续升高，并具有一定相关性。
cccDNA是HBV前基因组RNA转录产物最原始的模板，是HBV持续感染的关键因素，故cccDNA水平是HBV复制最特异的指标。但cccDNA一般存在于肝细胞核内，目前通过肝活检对cccDNA进行定量来监测抗病毒效果存在困难，因此，许多学者在探索能够代替cccDNA而反映HBV感染状况的无创指标。
有研究显示，HBsAg的产生也是以cccDNA为模板的，因此血清学HBsAg水平可反映肝内cccDNA和肝内HBV-DNA水平，与之相应，血清学HBsAg水平可以作为反映HBV感染细胞数量的无创标志物。
HBsAg定量水平与病程发展相关
相当比例的慢性乙肝患者在感染HBV后20～30年间发生肝纤维化、肝硬化及HCC，影响病情不断发展的因素有年龄、性别、基因型、炎症程度及范围、是否合并其他嗜肝病毒和免疫清除/再活动期延长。IFN治疗的作用主要是调节机体免疫反应，促使患者获得病毒免疫清除。
HBV相关的免疫学指标水平可反映机体相关的免疫状态。一项研究提示，在不同疾病阶段，患者的血清学HBsAg水平有所不同，其中HBeAg阳性的慢性乙肝患者的HBsAg水平高于急性期、恢复期及HBeAg阴性的慢性乙肝患者（图3）。
HBsAg定量水平用于指导治疗应答
患者接受抗病毒治疗后，须定期接受复查以监测治疗效果。当患者的HBV-DNA被抑制、HBeAg发生血清学转换或HBsAg清除，均可视为获得治疗应答，但其中HBsAg定量可反映cccDNA水平，同时治疗期间对于判断是否应答的也具有较大的实践价值。
泰尔哈（Teerha）教授在会议上报告了一项临床试验，这项试验纳入542例HBeAg阳性的慢性乙肝患者，在患者接受派罗欣或派罗欣加拉米夫定治疗后24周，检测其HBsAg水平（图4）。派罗欣治疗HBeAg阳性患者，治疗24周若HBsAg<1500IU/ml，则51%患者在治疗结束后1年可获得HBeAg血清转换，获得HBeAg血清转换的病人中有20%获得HBsAg清除。HBsAg水平在1500～20000IU/ml的患者有中等机会出现HBeAg血清转换。HBsAg≥20000IU/ml的患者则较少出现HBeAg血清转换（24周后有11%的患者）。
图4、治疗24周HBsAg水平与治疗结束后1年应答相关
与会专家总结指出，在派罗欣治疗期间，定量检测HBsAg已成为监测和判断治疗结束后应答的新工具，若治疗24周时HBsAg降至1500IU/ml以下，则增强了继续应用派罗欣治疗的信心，若HBsAg水平下降不明显（部分应答或不应答），可考虑延长疗程或联合治疗，以进一步提高HBeAg血清转换率和HBsAg清除率。
小结
●HBsAg清除是最接近治愈乙肝的标志，是最佳的治疗目标，而HBeAg血清转换是达到HBsAg清除的前提
●派罗欣治疗1年，停药后HBeAg转换率和HBsAg清除率继续升高
●HBsAg定量的24周指导价值进一步提高了派罗欣治疗慢性乙肝的信心，提供了循症医学的证据 | 
楼主: 放牛哥哥
发表于 2009-7-12 13:52
