肝纤维化是否可治?

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肝纤维化是否可治?

大部分的慢性肝脏损伤都会引起肝纤维化和肝硬化，治疗终末期肝硬化的唯一有效手段就是肝移植，但是，即使是在发达国家，由于的供肝的不足和受者对手术不能耐受，肝移植技术无法完全解决肝硬化问题。随着肝脏细胞和分子生物学研究的不断深入，越来越多的证据表明肝纤维化过程是可逆的，依*药物治愈肝硬化也显得并非那么遥不可及。<BR><BR>　　目前，肝纤维化治疗主要包括两个方面：病因治疗和针对肝星状细胞激活途径的抗纤维化治疗。迄今为止，去除诱发因素或治疗原发性疾病仍是阻止肝纤维化发生和发展的最根本途径和最有一效措施，慢性丙型肝炎肝硬化用干扰素α/利巴韦林有效抗病毒后，49%患者出现肝组织逆转，肝纤维化程度有的甚至下降2-3期。慢性乙型肝炎应用拉米夫定治疗后，肝组织纤维化也有明显改善。<BR><BR>　　然而病因治疗在临床上常十分困难。因此，围绕肝纤维化发生、发展的各个环节，尤其是抑制HSC激活和增生，已成为近十年肝纤维化治疗的研究热点。<BR><BR>　　抗纤维化药物的特性<BR><BR>　　如果不考虑病原学差异，所有肝脏疾病的纤维化过程都是基本类似的，所以抗纤维化治疗的研究结果有利于所有的肝纤维化患者。肝脏有非常强大的再生能力，因此较之其他纤维化疾病，如肺、肾纤维化，肝脏的抗纤维化治疗似乎更有希望。而且，因为所有口服药均经肝脏首过代谢，所以较低剂量的口服药物就足以达到治疗效果，因此药物的循环分布极少，同时没有肝脏副作用。<BR><BR>　　抗纤维化药物需要具备以下特性：<BR>　　1、特异性作用于肝星状细胞（HSC），对其他邻近肝细胞无毒性；<BR>　　2、对免疫抑制剂的代谢无影响，以免增加其肾毒性或神经毒性；<BR>　　3、可以口服给药，半衰期短；<BR>　　4、无其他器官毒性，如肾毒性；<BR>　　5、长期服药无危害；<BR>　　6、不仅改善肝脏情况，同时改善患者的生活质量。<BR><BR>　　抗纤维化治疗研究策略<BR><BR>　　到目前为止，还没有一种药物被证实可以用于抗纤维化治疗。去除原发致病因素是最佳的治疗选择。例如，慢性丙型肝炎患者，给予积极的抗病毒治疗可以有效的缓解纤维形成。如果原发疾病不能有效控制，那么抗纤维化药物就显得特别重要。目前研发的药物都是作用于肝星状细胞活化的各个阶段：<BR>　　1、下调肝星状细胞（HSC）活化；<BR>　　2、抑制HSC增殖、纤维形成和收缩反应；<BR>　　3、加快疤痕基质的降解；<BR>　　4、促进HSC凋亡。<BR><BR>　　一、下调肝星状细胞（HSC）活化：削弱HSC的活化是一个非常热门的课题。肝纤维化动物实验证明γ –IFN和肝细胞生长因子（HGF）都具有抗纤维化作用。但是，最近的一个双盲病例对照研究却显示γ –IFN没有任何作用。<BR>过氧化体增殖物激活型核受体（PPARγ）可以在HSC表达，其配体或噻唑烷酮类化合物 (TDs,) 都能够下调HSC的活化。关于PPARγ配体的临床试验尚在进行中。<BR><BR>　　氧化剂应激可以刺激HSC活化，诸如维生素E等抗氧化剂开始纳入抗纤维化研究。中药如水飞蓟素（乳蓟植物的活性成分）和甘草甜素被认为具有清除自由基的作用，后者在体外试验和猪的纤维化模型试验中证实具有抗纤维化作用。 <BR><BR>　　二、抑制HSC增殖、纤维形成和收缩反应：细胞因子受体拮抗剂 在活化的HSC，最强的增殖受体是血小板源性生长因子（PDGF-BB），可与其酪氨酸激酶受体（ββ-PDGF）相结合，经酪氨酸激酶通路修饰基因转录、翻译和细胞周期前进，明显刺激HSC的增殖。格列卫（Glivec）,一种酪氨酸受体拮抗剂，已被用于治疗慢性白血病和胃肠道基质瘤，在动物试验中，证实可以抑制纤维形成。<BR><BR>　　HSC中最强的纤维形成因子是TGFβ-1，阻断其活化、阻止与其特异受体结合可以明显下调细胞外基质产生。甲磺酸卡莫司他（Camostat mesilate）是一种蛋白酶抑制剂，在大鼠试验中，可以抑制活化的TGFβ-1释放，减轻肝脏纤维化程度。大鼠模型中，利用TGFβⅡ型缺陷受体和可溶性受体阻断TGF与特异性受体结合，也发现有抗纤维化效应。但是， TGFβ-1同时具有调节炎症和免疫反应的作用，并介导生长抑制作用，长期抑制容易刺激肝细胞生长，使得肝细胞癌的发病率升高。<BR><BR>　　抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是另一条抗纤维化途径。RAS系统在慢性损伤、炎症和组织重塑过程中都发挥作用。其主要的效应因子血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）可以通过诱导TGFβ-1表达刺激胶原沉积。慢性肝病患者除循环RAS外，局部肝组织和HSC均能产生RAS的各个成分。ATⅡ在纤维形成前的机制还不是很明确，但发现其可以通过与HSC表达的ATⅠ受体结合,进而诱导细胞的收缩和增殖。ATⅠ受体结合同时会通过NADPH氧化酶而产生氧化压力，因此，在肝损伤时，循环ATⅡ水平增高时会促进炎症和纤维化反应。在大鼠试验中，以血管紧张素转换酶抑制剂氯沙坦拮抗RAS作用，可以观察到肝组织纤维化程度减轻，在肾纤维化的临床治疗中，同样有较好的纤维化逆转效果，而此类患者的发病过程与肝纤维化非常相似。此外，氯沙坦对于肝移植后的高血压治疗特别适用，因为该药不但有降压作用，还能拮抗纤维形成。 <BR>　　动物实验证明，肝细胞生长因子（HGF）也具有抗纤维化作用。HGF可以调节HSC增殖，抑制胶原形成和TGFβ的表达。与TGFβ的拮抗剂一样，长期用药后，也容易诱发肝癌，特别是在肝硬化患者，因为此类人群已经是肝癌的高危人群。 <BR><BR>　　内皮素(endothelin，ET)ET-1受体拮抗剂是另一个治疗靶点。ET-1受体介导HSC的收缩和增殖，可能也刺激胶原形成。在纤维化大鼠模型，ET-1受体拮抗剂可以通过阻断内皮素作用或增加NO分泌，同时发挥抗纤维化和降低门脉压力的作用。　<BR><BR>　　三、促进基质降解：TGFβ拮抗剂可以下调TIMPs并增强肠道胶原酶活性，从而刺激基质的降解。动物实验中，通过基因治疗，表达基质金属蛋白酶的mRNA，也证实了基质确实可以被再吸收。<BR><BR>　　四、促进HSC凋亡：在CCl4诱导肝纤维化的大鼠模型中，证实曲霉菌素(胶原霉素,Gliotoxin)可以通过促进活化HSC凋亡而使HSC减少,并减轻平均纤维间隔厚度。<BR><BR>　　抗纤维化药物发展的困难<BR><BR>　　发展抗纤维化治疗仍有许多困难。既然纤维形成是一个需要数年甚至数十年的慢性过程，那么短期的组织改变是否能够代表长期病情发展首先就被质疑。而且，即使抗纤维化药物治疗有效，由于需要长期服药，治疗可能颇为昂贵。最佳疗程是多久？一般而言，制药公司为证明药物抗纤维化作用，会进行为期1年的药物验证（proof of concept），但是要证明一个新药的抗纤维化作用仅仅1年时间就足够了吗？再者，因为目前没有有效可*的非创伤性诊断技术，肝活组织检查仍是判定病情的金标准，所以要准确判定药物的疗效，需要在给药前后数次肝穿活检，据文献记录，大约有33％受试者因此而退出试验。<BR><BR>　　此外，肝穿活检的取样误差也是个大问题。对124名丙肝患者进行腹腔经取肝活检，结果发现，有33％的患者左右肝叶的纤维化程度至少相差1个期。除了取样误差，由于检测人员的不同，标本的诊断结果也可能不同。需要注意的是，肝纤维化是一个基质沉积和降解的动态过程，而肝活组织检查所描述的是一小部分组织的静态情况。<BR><BR>　　虽然大部分的抗纤维化药物都还处于动物试验阶段，但回顾近二十年来这一领域的快速发展，随着基因技术的引入和更准确的诊断技术的发明，相信在下一个二十年，肝纤维化和肝硬化的完全逆转应该可以实现。