[蔡浩东医生]育龄妇女抗病毒药物应用策略专题

黑人

蔡晧东，女，北京地坛主任医师。从事传染病专业30余年。长期关注乙肝病患，大量撰写乙肝科普文章，多次公开呼吁保护乙肝病毒携带者正常就业、入学、入托等权益。个人网站：http://doctorcai.net/Index.asp

乙型肝炎病毒感染的育龄妇女抗病毒药物应用策略

近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的研究进展，我国《慢性乙型肝炎防治指南》(简称：《指南》)出台，人们越来越认识到抗病毒治疗的重要性。但是，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的育龄妇女抗病毒问题一直困扰着许多临床医生。本文根据近年来抗病毒药物在妊娠妇女中应用安全性的研究及临床经验，提出了乙型肝炎病毒感染的育龄妇女不同时期抗病毒药物治疗的策略，供临床参考。（图示见4楼）

(声明：本文仅供医生参考，需要治疗的育龄妇女应在医生指导下用药，妊娠妇女用药应和医生讨论，权衡利弊，家属应签属知情同意书)

以下链结有全文下载
http://doctorcai.net/ShowNews.asp?NewsID=1641

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 19:15 编辑 ]

跳动的音符

谢谢黑人大哥

黑人

作者：蔡晧东
育龄妇女的抗病毒治疗一直是临床上的一大难题。干扰素的抗病毒疗效有限，核苷（酸）类似物需要长期治疗，仅有20%的HBeAg阳性患者经短期治疗实现e抗原血清学转换，12%达到持续病毒抑制而停药。这就意味着大部分接受治疗的育龄女性有可能需要在治疗期间发生妊娠。另一方面，由于母亲体内病毒复制量较高，母婴传播的危险也是相当大的。

最近，美国食品药品监督管理局根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类。

A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。
B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。
C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。
D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。
X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。

其中拉米夫定和替比夫定被归入B类，需要治疗的育龄妊娠期女性，可以在有经验的医生指导下使用这两和药物。由于在HIV感染妇女怀孕期间使用拉米夫定临床应用的经验较多。因此，女性乙肝患者治疗期间如果怀孕或准备怀孕，推荐选用或换用拉米夫定。恩替卡韦和阿德福韦被归入C类，不建议在妊娠期使用；干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。

相关链结：
乙肝妈妈生宝记(1)：妊娠后期的拉米夫定治疗http://www.hbvhbv.info/forum/vie ... &extra=page%3D1
乙肝妈妈生宝记(2)：阿德福韦治疗成功后生育http://www.hbvhbv.info/forum/vie ... &extra=page%3D1
乙肝妈妈生宝记(3)：服用拉米夫定治疗意外妊娠http://www.hbvhbv.info/forum/vie ... &extra=page%3D1

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 19:10 编辑 ]

黑人

注意：蔡医生有关乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略的论文已发表在2008年的《中华肝脏病杂志》第2期，即第一楼链结！

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 18:47 编辑 ]

黑人

　作者：蔡晧东　　　　




乙肝不但有婚姻困难，还存在着生育过程中的母婴传播、父婴传播、生育和治疗的矛盾等多种问题。

我不是妇产科医生，所以以前对此事也没有过多关注。自从接触到乙肝婚姻问题后，特别是后来拉米夫定等需要长期服用的抗病毒药物上市以后，我接触了很多希望生育而暂时不能生育的乙肝患者。

近年来，核苷(酸)类抗乙肝病毒药物纷纷上市，给乙肝治疗带来了新的转机。这类药物能有效地抑制乙肝病毒的复制，恢复肝功能，阻断慢性乙肝疾病的进展。尽管服药后HBV DNA可以很快阴转，转氨酶也随之正常，但只有很少的患者能达到“大三阳”转成“小三阳”，病毒持续抑制的停药标准，其余的病人都需要长期服药，而长期服药又可能导致病毒基因突变，出现病毒耐药。另一方面，这类药物都属于新上市的药物，由于上市前没有在妊娠妇女身上做过临床试验，所以它们对胎儿和妊娠妇女是否有害都是不知道的。因此，药物说明书上特别注明：“妊娠禁用”。这就给乙肝女孩的治疗和生育问题造成了很大的矛盾。

一位乙肝女孩的肝功能出现了异常，医生告诉她需要肝功能恢复正常后再妊娠。她想尽办法治疗，但两年过去了，她的肝功能还是没有恢复正常。医生告诉她：“需要抗病毒治疗。”她只好用上了抗病毒药。三个月后，她的HBV DNA阴转，肝功能也恢复正常。半年后，她准备妊娠，但医生告诉她服药期间不能妊娠。于是她停了药。可是，正当一个小生命刚刚在发也腹中“发芽”的时候，她的转氨酶再次升高，甚至超过了治疗前的水平，影响到胎儿。她只好流产，住院治疗，再次服药。她说：“我不吃药，肝功能不正常不能怀孕；吃药了，怕药物影响孩子也不能怀孕。我什么时候才能生个宝宝呀!”

另一位乙肝女孩，为了生个健康的宝宝，一心要把乙肝治愈，于是开始抗病毒治疗。几年过去了，病毒没有阴转，反而出现反弹，转氨酶也升高了。医生说：这是病毒变异，发生了耐药，需要改用其他病毒治疗。又是两年过去了，她的第二种抗病毒药物又失效了，可体内的病毒却强大得很，一次次反攻，没有停药的希望，更没有妊娠的时机。她看遍了所有著名的专家，但专家们的口径一致：“不能停药!”“不能妊娠!”

一些男性乙肝也有同样的遭遇。一位需要做人工授精的男孩，在做授精前检查时，发现HBV DNA非常高。生殖科医生说：“病毒太多，不能做!”于是他来到传染科就诊。传染科医生说：“肝功能正常，不应该抗病毒治疗。”乙肝男孩恳求道：“为了能有下一代，宁可以后疗效不好，病毒变异，也要抗病毒!”医生只好为他用了药。几个月后，他再次去做人工授精，可生殖科医生又说：“吃着药，不能做!”

乙肝人说：“我们结婚难，生孩子更难，生不出孩子，我们的婚姻也就完了!”医生们说得都没有错：“需要治疗!”“不能停药!”“不能妊娠!”“不能人工授精!”可这几句话对那些希望做一个正常人的乙肝来说，又能解决什么问题呢？

(未完待续)

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 18:52 编辑 ]

黑人

在这种状况下，我也犯了难。我找其他医生商量，可回答的都是：只能按照药品说明书上的要求去做，否则无法负责。于是我又到处查阅文献，尤其是注意查看国外的文献。因为这些抗病毒药物在国外上市比我国早，也许会有一些经验。我把PubMed网站设了自动下载功能，只要有这些抗病毒药物在妊娠妇女或动物中应用的文献，就自动下载到我的电脑中。

终于，我查到了大量的资料，经过整理、分析，我准备把这些内容写成综述发表，使更多的医生能关注此事。当我把文章投给第一家杂志时，却被拒绝了。原因是，妊娠用药有风险。但我认为，我的综述是很客观的。于是，我又把稿子投到了另一家杂志。终于，一家“中华牌”杂志采用了我的文章(http://doctorcai.net/ShowNews.asp?NewsID=1434)，我高兴极了。

与此同时，我在临床中也注意科学地帮助那些需要生育的乙肝女孩和男孩，帮助她们选择治疗方案。一个个孩子出生了，乙肝女孩欢天喜地。越来越多的女孩找我咨询，有些医生干脆只要碰到类似的问题就让女孩找我咨询。

但是，大家并不知道，实际上，我的心里一直充满压力。我时常在想：我能保证这些孩子出生后都正常吗？孩子出生是否正常是由许多因素决定的：遗传基因、妊娠前期的病毒感染、药物、环境污染、药物作用等等。如果孩子出生后发现异常，我该怎么办呢？最近，听说南方出了一个案子，就是一位病人因在医生指导下吃药后妊娠，生出了一个异常的孩子，病人和医生打开了官司。如果这样的事发生在我的身上，我该怎么办呢？

有一次，一位女孩妊娠后反复流产，她也吃过抗病毒药物，后来耐药了，又换了另一种药物。我非常担心，虽然每次女孩来诊时，我都想尽办法帮她分析和治疗，但我一直担心她用的药物。终于，她再次流产，去了协和医院，经过基因检测，属于遗传问题。我松了一口气，但同时又更为那女孩着急。她又有乙肝，又不能生育，她的婚姻能稳定吗？最近，她又妊娠了，并且安全渡过流产的难关，我才松了第二口气。可是，她妊娠后，我还是为她担心，因为她还是吃着药，又有遗传问题，她能不能生出一个正常的孩子。我终于明白了，我已经把她们当成是自己的女儿了。

作为一个女人，不能结婚、生育，就等于没有一个完整的人生。我们医生说上几遍：“需要治疗”、“不能停药”、“不能妊娠”很容易，但做到真心地帮助乙肝女孩走过完整的一生却是那样难，那样责任重大。那些女孩期盼的眼神，焦急的声音，委屈的眼泪，都使我想起我自己的女儿。如果她们是我的女儿，我会怎样呢？面对这些女孩，我别无选择，只能尽力帮助。可我更盼望能早日得到结论：哪种药能够真正安全地用于妊娠的乙肝患者。

我查阅国外文献时发现，为了统计艾滋病妇女使用抗病毒药物对胎儿的影响，美国专门成立了抗逆转录酶药物妊娠登记处(The Antiretroviral Pregnancy Registry，APR)，在2003年7月已经监测到3583例使用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，有1391例在妊娠早期即使用药物治疗，其中38例有出生缺陷，患病率为2.7%，没有高于CDC提供的群体监测数据3.1%。这件事使我深受启发。我国有那么多乙肝患者，如果我们也成立乙肝妊娠妇女抗病毒药物使用登记处，积极查找、登记、随访这些妇女，我们不就能够早日帮助乙肝找到一种安全的抗病毒药物了吗？到那时，医生就有了科学依据作保证，我也不用提心吊胆地指导乙肝女孩生育了。

(未完待续)

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 18:53 编辑 ]

黑人

随着各国科学家对妊娠妇女抗病毒治疗的关注，越来越多的文献开始探讨这些药物在妊娠妇女中的安全性问题。美国在最近召开的慢性乙型肝炎治疗研讨会纪要(Hepatology，2007年第4期)中，对乙肝患者妊娠期间抗病毒药物的应用作了专门介绍。

关于女性乙肝患者在妊娠和哺乳期间应用抗病毒药物的安全性还不十分清楚。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类。

A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。
B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。
C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。
D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。
X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。

目前，拉米夫定、替比福定、恩曲他平西和替诺夫韦被归入B类，提示在动物实验中未证实致畸作用，但在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠
的临床证据。如果考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，可以应用这些药物。但替诺夫韦对骨密度在可能的影响，因此也不建议妊娠期使用。恩替卡韦和阿德福韦被归入C类，提示在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性。

目前HIV感染的妇女怀孕期间推荐使用拉米夫定和齐多夫定。因此女性乙肝患者治疗期间如果怀孕，推荐换用拉米夫定。但是拉米夫定耐药成为妊娠期间应用的最大问题。

关于乙肝妇女妊娠期间应用拉米夫定治疗防止母婴传播的临床试验有两个小样本的研究，试验结果显示妊娠期间应用拉米夫定治疗的妇女较少发生HBV传播。治疗似乎是安全的，至少对婴儿是如此。但是这些研究还不能够完全证实这种治疗方法的安全性。

这一段论述给我对育龄妇女的抗病毒治疗带来了更好的依据，也增加了我的信心。我愿意在工作中不断探索，使我处理乙肝结婚、生育的能力逐渐提高，更好地为乙肝朋友服务。

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 18:59 编辑 ]

黑人

后面有问题可以跟帖提问，有本楼汇总一并转交蔡浩东医生，并将答案不断反馈！

[ 本帖最后由 黑人 于 2008-4-19 19:01 编辑 ]

floatgrass

版主，辛苦了，如果在现实中能碰到像你这么为我们乙人的医生该多好．

期待mousebaby

版主，辛苦了，请代我向蔡主任咨询一个问题。
我是一名育龄期大三阳患者，今年29岁，先把我的情况介绍下：
06年4月开始服用拉米夫定进行抗病毒治疗（当时情况：ALT215，DNA106，e抗原259）；
06年5月：DNA转阴，ALT292；
06年8月：DNA阴，ALT正常，e抗原175
持续吃药至07年6月，期间DNA一直为阴性，ALT、e抗原有少许波动。

07年6月，一方面怕拉米夫定变异，另一方面因为急于想转成小三阳，改为服用抗病毒作用最强的恩替卡韦，当时情况：DNA阴，ALT正常，e抗原96

08年4月，服用恩替卡韦10个月了，e抗原还是在70左右徘徊（ALT正常，DNA阴性）
因为急于要小孩，所以想改用B类的替比夫定。

我的主治医生同意了我的决定，并建议我重叠吃两种药两周，后改为单吃替比夫定，看看服药的效果如何。
但现在存在一个问题，我在蔡医生发表的文章上看到，“恩替卡韦和拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，在准备妊娠时换成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，也存在着一定的风险”。所以我想向蔡主任咨询下我这样的情况，能否换成替比夫定进行怀孕？