正在变化的乙型肝炎治疗

tonychant

2007.05.23华盛顿报道：慢性乙型肝炎的治疗正在取得迅速的发展，目前存在多种可选择的治疗药品，包括美国FDA批准的6种药品：标准干扰素α-2b、拉米呋啶、阿的福韦、聚二乙醇化干扰素α-2a、恩替卡韦与汰比夫定。临床上在乙肝治疗的每一个方面都存在争论，如患者、治疗时间、选用药品以及治疗疗程。正式发布的指导原则一般遵循循证原则，然而，大多数试验仅仅招募了一些被认为是适合治疗的患者，如转氨酶升高、乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平升高或组织活检证明为乙肝的患者，从而将循证基础限制于一个非常特殊的人群。治疗的目的是选择在肝脏发展至显著纤维化或恶性化之前，危险/受益的天平向有利于治疗的方向倾斜的时候开始进行治疗。越早开始治疗越好，但决定治疗前必须仔细权衡治疗成本、患者依从性以及可能发生的药物耐受情况。对于乙肝有效治疗的受益情况不断得到调查，乙肝治疗的全面再评价已经得以展开。本报告对肝炎治疗领域2007消化系统疾病周（DDW）中所描述的一些主要研究加以阐明。
疾病进展患者的确认
以前，人们认为慢性乙肝患者存在如下情况时疾病处于发展状态：乙肝e抗原阳性、血浆HBV DNA水平大于105拷贝/ml、谷丙转氨酶（ALT）水平超过正常水平上限2倍；而同时认为乙肝健康携带者的疾病处于不发展状态，所谓乙肝健康携带者是指那些乙肝表明抗原（HBsAg）阳性、HBeAg阴性、肝功酶水平正常、HBV DNA检测阴性的患者，事实上HBV DNA的检测并不灵敏，仅为105拷贝/ml水平。尽管人们现在意识到术语有误导作用，健康携带者同样可能处于疾病发展状态，但这些患者仍然被视为相对安全的，传统上不必接受治疗。在今年DDW会议上，Terrault及其同事确认了之前的研究发现，即肝功酶水平并不精确反映组织学状况。恩替卡韦3期试验中招募的受试者被依据ALT升高情况来加以分类，依据研究标准，所有患者都被认为具有高水平病毒负载。在那些ALT水平不超过正常标准上限2倍的患者中，超过2/3的患者被证实具有组织坏死性炎症（Knodell组织坏死炎症评分：NI > 7），同时显著比例的患者被证实具有进展性肝脏纤维化。然而，血浆ALT水平仍然具有一定的指示性价值，Chen及其同事证实了疾病过程中ALT水平、高病毒负载与发展为肝细胞癌（HCC）之间存在显著的相关。持续低血浆ALT水平(<45 U/L)的患者发展为肝细胞癌的风险最小。在这项研究中，病毒负载量是预测ALT水平升高与发展至肝细胞癌风险的最佳指标。然而，Akhtar及其同事指出一小部分患者具有明显的组织坏死性炎症与肝脏纤维化，但HBV DNA水平非常低，强调了之前的研究发现，即低病毒负载是防止疾病发展的重要保证。所有这些研究都表明，乙肝患者无人能幸免于并发症，没有参数适合将需要临床治疗的患者进行再分级。其它方法可能有望鉴别乙肝疾病发展高风险患者。凋亡（或称程序性死亡）是机体有效处置损伤细胞的一种方法，这主要是一种保护机制，比如预防癌症的发生、清除病毒。包括免疫信号再内的多种信号可触发细胞死亡，因此，凋亡的标志有助于观察免疫活性。Papatheodoridis及其同事发现，细胞因子18（CK-18）阳性细胞凋亡的标志—CK-18片段血浆水平的升高与肝损伤相关，有助于区分非活性HBV携带者与慢性活动性乙肝患者。遗憾的是，这个标志与肝组织的损伤程度无关。在通过测定肝脏硬度以对丙型慢性肝炎进行非损伤性评价时，瞬时弹性成像技术显示了良好的临床诊断能力。Chang及其同事肯定了这项技术同样适用于慢性乙型肝炎，并证实对肝脏显著纤维化的阳性预测率高达92.3%.
治疗
几种耐受性良好的口服药物的发展成为乙肝治疗发展的主要动力之一，然而，对于这些有望分别治疗某一亚群患者的药物来说，如何进行最合理的使用成为一道难题。
汰比夫定
在2007DDW会议期间，一项为期2年的汰比夫定治疗慢性乙型肝炎全球3期随机试验内的数据被散发，试验结果显示，治疗2年后，抗HBV核苷药物汰比夫定较拉米呋啶具有更强的抗病毒能力与更高的临床疗效。经汰比夫定与拉米呋啶治疗的患者中分别有63%与48%的患者达到了治疗目标（HBV DNA<105拷贝/ml，同时血浆ALT水平正常或HBeAg阴性），分别有56%与39%的患者HBV DNA水平降至300拷贝/ml以下。在HBeAg阴性患者中，经汰比夫定与拉米呋啶治疗后，分别有78%与66%的患者达到治疗目的，分别有82%与57%的患者血浆HBV DNA水平在治疗后104周降至不可检测水平。如同之前研究所报告，24周的病毒抑制治疗有效预示着治疗有效以及发展为药物耐受的可能性降低。口服乙肝治疗药物引发的药物耐受发展引起了越来越广泛的关注，因为其不仅仅降低自身，也降低同类其它药物的疗效。由于部分乙肝患者的治疗不确定，因此这种对药物耐受发展的担忧显得犹为重要。产生耐药的基因突变先于病毒反弹出现，后者表现为HBV最小片段DNA水平的提高，继而伴随生化断裂（ALT升高）。该全球试验的所有患者在入组时均接受基因突变检测分析，680名接受汰比夫定治疗的患者中有165名患者在治疗48周时HBV DNA检测超过了1000拷贝/ml，其中的115人依次进行了基因突变鉴定。针对汰比夫定产生的耐药突变被确定为M204I，115人中有46人具有这种突变。32名患者产生病毒爆发，其中28人产生了M204I突变。21名产生病毒爆发的患者被转入阿的福韦抢救治疗（16人采用单一治疗，5人采用联合汰比夫定治疗），最终肝功酶水平与病毒负载情况（如HBV DNA水平）得到了改善。遗憾的是，这些患者是在发生了病毒爆发之后才被转入其它疗法的。数据提示，在ALT升高前进行适当的药物调整可更早地达到病毒控制目的。汰比夫定与泰诺福韦（一种强效的抗HBV的抗HIV核苷类药物）的药代动力学相互作用研究未显示二者之间存在显著的相互作用，提示对于汰比夫定产生耐药的阍者来说，泰诺福韦也是一种抢救治疗的选择。治疗92周时HBeAg阳性与阴性患者对汰比夫定的初步累积耐受分别达到21.8%与8.6%。而当治疗24周时将病毒水平控制在低于300拷贝/ml水平时，1年后几乎不存在耐药现象（HBeAg阳性与阴性患者分别为1.5%与0%）。

基因分型的角色
基因型在乙肝治疗中的作用仍然存在争议。首先，这个词经常用于描述病毒亚型（A、B、C、D等）以及HBV DNA聚合酶基因中产生的耐药性突变。尽管之前的研究提示，病毒基因型可能影响治疗反应与临床过程，但其在疾病治疗中的有效性仍不明确。然而，耐药检测的重要性迅速得到了证实，对于那些对治疗产生了亚最佳治疗反应的患者尤其如此。治疗前患者的耐药基因型基线多是连续的，因为即使是在突变存在情况下，一般也是野生象基因占优势。然而，Feeney及其同事对108名治疗前阍者进行的耐药基线检测发现14.8%的患者预先存在拉米呋啶耐受突变，其中包括2名急性乙肝患者。这个发现非常重要，因为拉米呋啶的耐受降低了所有其他现在应用的核苷类药物的疗效。
药物效能
2007DDW中介绍的2项研究专注于药物效能的差异。正如上述阐明的一样，早期迅速地抑制病毒与药物耐受降低之间相关，尽管这些药物达到上述目的是比较困难的。依据此次会议公布的数据，相较于阿的福韦，汰比夫定或恩替卡韦针对HBeAg阳性、未接受过治疗的患者，可产生更强的病毒抑制作用。化疗过程中乙肝复发是广泛了解的并发症，常常导致严重的致残甚至死亡。本次会议公布的双因素分析数据也证实经历化疗的患者应用抗HBV药物进行预防可受益，拉米呋啶预防了可能出现的并发症，并境地了死亡率。
治疗终点
HBsAg转阴是每个抗病毒治疗战略的目标，但这个终点并不能完全消除发展至肝病想关并发症的风险。Retana及其同事综述的一篇回顾性文献确定了1398名HBsAg转阴的患者，发生肝病并发症的风险并未显著降低，可以预言的是，那些伴有肝硬化或病毒复的患者发生肝并发症的风险也更高，其中包括肝癌。这项研究强调了在显著的肝硬化发生之前进行有效治疗的重要性。

闳唱

HBsAg转阴是每个抗病毒治疗战略的目标，但这个终点并不能完全消除发展至肝病想关并发症的风险?????