乙型肝炎临床治疗的现状与未来

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王灵台-上海中医药大学附属曙光医院 2002年10月17日
乙型肝炎，特别是慢性乙肝，已经成为全球性的公共健康问题。据统计目前全球每年有100万以上的人死于HBV感染及其相关疾病。中国每年因乙肝造成的直接经济损失达500亿元。但迄今对慢性乙肝尚缺乏理想的治疗方法和药物。因此如何有效地防治乙肝仍是21世纪将面临和需要解决的重大课题。
　　临床实践证明，治疗慢性乙肝主要环节是抗病毒、保护肝细胞、调控免疫和阻止纤维化。而其中的关键问题是抗病毒。Popper提出的观点是“谁能阻止／逆转肝纤维化，谁就能治疗大多数的肝病”，由此推论“谁能够真正抑制／清除肝炎病毒，谁就能够延缓或阻止肝纤维化的发生和发展”。
　　无论是西药或是中药，各种抗病毒药物都有其优点和不足。相对而言，中医药抗病毒的疗效尚未能充分显示其优越性。迄今有众多抗病毒药在临床应用，但确有诸多处理棘手的问题。因此正确认识、正确评价和正确使用抗病毒药是专业工作者应有的责任。现就这一领域的某些问题作一简要的概述和评估。
　　众所周知，慢性乙肝的治疗目标是阻断病毒复制、减轻肝脏炎症、坏死性病变，有效改善患者的长期临床预后，包括阻断慢性化、预防原发性肝癌的发生，延长生存期和提高生命质量。
　　随着时间推移，乙肝治疗药物不断进展，自九十年代至21世纪初，多种药物围绕临床治疗。总的来说,方法不断增多，疗效不断提高，但是尚无突破性的进展。
目前具有抗病毒作用的制剂一般可分为几大类：
　　1，干扰素(包括新近的长效干扰素PEG)。其临床应用时间较久，资料丰富、疗效确切、疗程短，对 HBeAg转阴者可以改善肝细胞学。但适应干扰素治疗的理想病例较少，对HBeAg阴性乙肝患者疗效不佳。
　　禁用于肝硬化失代偿者，不良反应较多，耐受性差，并需注射给药，价格昂贵因之限制推广使用。
　　2．核苷类。以拉咪呋啶为代表。能迅速抑制病毒复制。适用于干扰素禁忌或治疗失败的乙肝患者，口服给药，耐受性好，无明显不良反应，医疗成本相对较低。但服用时间较长(1-2年以上)，部分病例产生病毒变异，不适当停药可导致病情反复或恶化，因此必须严格掌握适应症及停药指征。
　　3．基因治疗。包括反义核苷酸、核酶、缺陷病毒的干扰剂、细胞自杀基因等。从理论上讲，这是最终解决慢性乙肝的疗法。但由于复杂的技术问题如基因转移效率和表达率低，以及治疗基因在宿主基因组中的随机整合，可能激活原癌基因或灭活抑癌基因，导致细胞恶变等安全性问题，估计在相当长时间内尚不能作为常规治疗方法用于临床。近几年来，许多新的核苷类药在研究和临床试验中，如阿德洛韦、因替洛韦、依曲西地平、克力呋啶等，其目的是克服目前尚不能解决的问题和提高临床疗效。有专家指出，要努力开发新的有效抗病毒药物，不要搞低水平重复，甚至推广国外已经即将淘汰的药物，造成卫生资源的浪费。
　　4．免疫调节剂。通过调控机体免疫功能可达到抑制／清除肝炎病毒的目的。以胸腺素Thymosinal (tal)为代表，隔日肌注6个月，HBeAg和HBVDNA的抑制率约为41．2％和45．3％。无不良反应，且有后延作用，可用于混合感染病例，与IFN合用可提高远期疗效。但价格昂贵使应用受到限制。国产胸腺肽也有相当的效果，最好根据病人的免疫功能决定用药或联合治疗。
　　5．中医中药。长期以来，尤其是70年代之后，应用中医中药治疗慢性乙肝的报道日益多，且取得疗效.其优越性表现在能够明显改善患者症状及生活质量，且能通过多靶点作用发挥保肝、免疫调节、抗纤维化及抗病毒的作用，基本上无不良反应，医疗成本相对较低。但治疗法则的多变性、疗效的不确定性、以及重复性较差等原因，使这一方法的可靠性和推广应用尚有一定局限性。中药抗病毒治疗方法很多，包括辨证施治、固定复方和单味中草药。客观评价，各有所长各有所短。但是，无论何种方法，必须以确切的、客观的疗效作为依据。苦参素和双环醇是目前临就要应用方法中具有抗乙肝病毒的新制剂。苦参素(碱)是从苦豆子中提炼而得，已经证实其有效成分为氧化苦参碱、临床应用表明具有保肝降酶作用，可改善肝功能、抑制乙肝病毒复制和抗肝纤维化作用，但用药初期可使转氨酶升高，部分病人难以依从，给药方法有待改进.双环醇(百赛诺，Bicyc101)是我国第一个具有自主知识产权的一类抗肝炎新药。与联苯双酯比较有降酶(ALT／AST)作用明显，有一定抗HBV作用，不良反应较少等优点。其降酶有效率53％。HBeAg和HBV—DNA转阴率分别为29％和45．7％，但肝功能失代偿者慎用，尚需更长时间的观察。
　　6．中西医结合。由于目前对慢性乙肝尚无理想的治疗方法，以及各种治疗方法的局限性，因此国内外积极探索中西医结合治疗长期取长补短，有机结合，提高疗效。近十多年来国内外已有不少研究和临床报道，如日本较早应用小柴胡汤加干扰素治疗乙肝，国内也有应用扶正(益气、养阴、健脾、补肾、益肝等)及祛邪(清热、解毒、祛湿、活血等)的治法或方药结合干扰素、乙肝疫苗、胸腺肽、核糖核酸、病毒唑等治疗慢性乙肝.均取得不同疗效。并且通过实验研究(动物模型和细胞株)，部分证实其疗效和作用机理，但是由于受到动物条件的限制，尤其是未按GCP的原则进行试验，部分结果的科学性受到质疑，因此更加深入地开展中医中药抗病毒的临床试验仍是一项艰巨的任务。
　　以下就临床治疗慢性乙肝中医患共同关注的几个问题作一介绍。 ’
　　一、如何选择干扰素或拉米呋啶治疗。主要从二者的疗效和不良反应两个方面进行比较。据多数文献报道，目前仍把干扰素作为治疗慢性乙肝和慢性丙肝的首选药物。
　　二、拉米呋啶与HBV变异。据统计拉米呋啶(贺普丁)治疗7个月之后就可能产生HBV变异。且服药时间越长，变异率越高。关于这一情况需要认识的问题：
　　1，HBV变异的自然发生和变异株感染率。变异是自然界物种普遍存在的现象，是生物适应环境谋求生存的重要方式，对遗传进化具有重要意义。已知的HBV可有7种基因(A—G)。慢性乙肝表达感染HBV变异核心的机理不同，因此应有主观的判断。
　　2．病毒变异的机制。主要是因为HBV中半衰期短、复制率高、逆转录酶缺乏校正功能，病毒复制错配早，以及选择性压力作用的结果。
　　3，HBV变异的临床特点。血清转氨酶(ALT)在复常后重新上升、HBVDNA／HBeAg转阴后再次转为阳性或水平升高，临床症状或轻微甚至缺乏。通过基因芯自测定可确定病毒变异的存在及位点。部分应用拉米呋啶的病人如治疗中出现转氨酶升高应注意排除非HBV变异的可能性，如病情发展、其他疾病或治疗不规则等。
　　4．HBV变异的治疗(YMDD)。一旦出现HBV变异株后，如何处理尚有不同意见：
　　①72％的临床医师认为应继续拉米呋啶治疗。其理由是药物能抑制HBV野生株的复制。可减轻或延缓肝纤维化的发生，并有15-25％的病人仍可出现，HBeAE／HBeAb的转换。
　　②加用其他抗病毒药，如阿德洛韦或a--干扰素等。?
　　③终止拉米呋啶治疗。除肝功能失代偿病人外可逐渐停药，但应密切注意病情变化，并予适当处理。
　　5．慢性乙肝伴有肝硬化患者的处理。一般而言，这类病人如证实仍有病毒复制或肝功能异常，可作为拉米呋啶的治疗对象。但是如为失代偿者应谨慎使用。凡有严重黄疸和出血者需要严格掌握停药指征，并采取积极措施防止病情的突然恶化．
　　三、免疫耐受状态的处理.这是迄今尚未解决的难题。现有的抗病毒治疗方案原则上都不适用，但不予处理则会加重病情的发展。因此如何打破免疫耐受状态引起普遍的重视。已经提出细胞因子、免疫效应细胞(CTL)及治疗性疫苗.此外如三联疗法和中医免疫辨证治疗等都有一定的效果，但需再经严格的临床试验以证明其确切的疗效。
　　四、病毒性肝炎的中药辨证分型的新草案。2002年4月在南宁市举行的中华中医药学会内科肝胆专业委员会主办的全国会议上提出了新的辨证分型方案，将慢性乙肝和丙肝的中医证型结合起来，并且尽量与国际与国家制定的有关标准靠拢。新的分型方案与原来方案作了部分修改，将慢性肝炎分为正虚邪留证,肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、肝血瘀阻证。正在广泛征示拟在临床试用。
　　根治慢性乙肝的未来趋向。预测如何最终解决慢性乙肝的防治尚有困难，因为还需要更多的时间和实践。除了抗病毒之外还有不少需要解决的难题。就抗病毒这一环节而言，大致可有以下的对策或途径：一是开发新的、更加安全有效的抗病毒制剂，并接受临床验证(Adeforir、Entecavir、FTC、Clevudine等)；二是有效药物的联合应用，如抗病毒药与免疫调节剂合用。主要目标是提高疗效、减轻毒副反应和降低病毒变异。包括序贯疗法，冀希迅速和持久地抑制HBV的复制。三是中西医结合治疗。初步的临床观察表明，拉米呋啶和中药复方合用可能提高HBVDNA的转阴和降低HBV的变异率。虽然这是苗子，但是相信这是治疗慢性乙肝的良好途径之一。四是加强基因治疗的研究，特别是在克服制剂、成本、疗效、方法、安全性等方面取得实质性的进展，并尽快应用于临床，以期解决慢性乙肝治疗中的难题包括大量无症状携带者(免疫耐受)及应用其它手段治疗失败病例的处理。
　　如果我们共同努力，协作攻关，乐观的估计，在今后十年，病毒性肝炎的治疗将有重大的突破!

张小军

悲观、可惜是没有办法治理好

juan8410

我简直是服了你们了,为什么没有什么办法治疗怎么还有那么多的医院打出了那多的广告<什么一,二个可以治疗好的>都没有人来惩治他们,欺骗我们这些苦命的人.他们是不是要受到法律的惩戒.