HBV 携带者16年后转归

D.F

目的：研究HBV携带者16年的自然史和adr.ayw亚型的转归。



方法：自1983年始选择临床、肝功和病理符合HBV携带者标准的20例病人。Adr.ayw各半，年龄在30岁以下，按1、3、6月和1、3、5、8、10、15、16年逐项随访（影像检查代替肝活检病理诊断）。



结果：3例失仿余17例（8.5%）5年后e血清转换7例全为ayw亚型（100%），10年演变为肝硬化8例（47%），其中adr7例（70%）、ayw1例（14.3%），16年因肝硬化死亡1例为adr亚型（10%），两型有显著差异。



结论：HBV携带者8?0年后逐步发展为慢肝和肝硬化，两亚型转归不同，与宿主HLA免疫应答反应相关。

我国为乙型肝炎的高发国家，HBsAg携带者[1]在1.2亿以上，其转归和预后直接影响肝病人群的构成比。目前对携带者的治疗由于有效药物较少或疗效不够确切至今尚未成熟的步入日程。本项研究进一步提示早期抗病毒治疗的必要性，同查了HBV集聚感染的10个家庭结果一致。现对adr.ayw两亚型转归对比分析如下：



资料和方法



1.病例选择：HbsAg+一年以上伴有HbeAg、HbcAb+,adr.ayw各半，年龄在30岁以下男女不限，肝功正常或ALT<80IU/L，B超正常，肝活检正常或伴有轻度炎症反应[1]，无影响免疫指标的其它病，汉族病例需在本地居住二年以上。HBV集聚家庭指半数以上HBsAg+者。



2.随访方法：1、随访内容：固定随访表、实验室检查、影像诊断和肝活检。2、随访时间：1、3、6月至1、3、5、8、10、15、16年。3、实验室检测：（1）肝功能由本院检验科生化室完成（包括手工操作至全自动生化分析仪）。（2）HBV-M：早期用R-PHA法，后期用ELISA法，试剂购自珠海亚莉生物公司。（3）HBV-DNA用PCR方法由肝炎室完成，试剂购自华美生物公司。（4）染色体检测[2]由兰洲军区乌市军区总医院遗传室承检。4、影像诊断：包括B超、CT、MRI等，由本院相应科室进行。5、肝组织病理由病理科完成。



3.治疗：曾接受一年治疗包括1、血源疫苗adr.ayw两型同型注射0.1ml、H、×12,间隔10天，由河南医科所提供。2、血源IFN10万u×30,im,qd，在疫苗后用，云南白马制药厂生产。3、抗-HBViRNA和PolyI-C连用达半年购自天津药厂。4、中草药，以清热解毒为主，有柴胡、郁金、丹参、赤白勺、香附、茵陈、甘草、云苓等。共治疗一年余，以后主要随访。



结 果



一般资料：符合条件20例，其中adr/HBsAg11例、ayw/HbsAg9例，5年后失访3例余17例达85%。其中adr(汉族)10例、ayw（维族3例回族4例）7例，男11例女6例，全部无家庭内垂直/水平传播史。10家HBV集聚家庭共55人，HBsAg+37人占人口总数67.3%,adr.ayw各半，家庭组成4－7人。从临床表现中显示5年后出现症状且随时间的延长而增多，adr亚型临床症状5年、8年、16年各为50%、70%、100%，8年后逐渐出脾大、腹水和蜘蛛痔等。ayw亚型仅1例（14.3%）出现症状脾大和肝掌。两型有显著差异（P<0.01）。adr亚型肝功异常始于第5年，与临床一致，以ALT开始逐渐出现SB和T/A低下，至8?6年ALT和T/A异常达90%和70%；ayw亚型在16年时有1例（14%）出现ALT异常和T/A低下，总之adr的肝功异常率和异常时间早于ayw。 adr中1年后有1例出现抗-HBs阳性至16年时仍有HbsAb（10%），e血清转率在第8年和第16年分别为30%和60%，余3例HBeAg和HBV.DNA共阳性；ayw亚型无抗-HBs者，e血清在第5年时全转为抗-HBe。两型有显著差异。



影像诊断：早期单纯依靠B超，随影像学的发展，至第8年以后通过B超、CT、MRI综合检查证实，在adr亚型中7例符合肝硬化，2例慢性肝炎均有脾大，9例慢性胆囊炎；ayw中仅1例附合肝硬化。与上述结果一致，惜未做肝活检。



染色体检查共10例，两型各5例，包括染色体畸变（CA）和姊妹染色体互换（SCE），两者检测结果adr型CA为3.5±0.9%，ayw3.4±1.01%,SEC/celladr型为6.75±2.5%、ayw为6.78±2.16%,两者均比正常值[2](CA为1.27±1.03、SEC/cell为6.56±1.10)略高、但亚型间无区别。提示两型间的差异与染色体无关。



开始一年的抗病毒治疗证实无效。但在应用血源疫苗时发现全部出现皮内反应H→＃，而且反应强度ayw优于adr，提示细胞免疫反应ayw大于adr。16年后两种亚型转归。adr除1例出现抗-HBs外全部演变为慢性肝病，1例因肝硬化行去脾术，术后三个月因肝性脑病死亡，ayw出现1例肝硬化余病情稳定。



HBV集聚家庭中，adr型2例死于肝硬化、3例出现抗-HBs，ayw亚型17例HBeAg16年后全部转为抗-HBe，与前面结果一致。



讨 论



本文观察、随访感染HBV后16年20例病人的自然史与文献报道基本一致[3]。早期临床、肝功正常、肝组织病变轻微，历5?年后在未进行有效抗病毒干预措施时逐步发展为慢性肝炎和肝硬变。文中17例8年时肝硬化47%（8/17）、慢性肝炎（中、重型）11.7%（2/17）、e系统血清转换率76.5%(13/17)。提示病毒在体内的不停复制致对耙器官（主要是肝脏）持续的慢性损害，血清内e系统转换时肝脏病变已经形成，甚至达到不可逆转状态，因此命名为HBV感染者较携带者更确切。



随分子生物学的发展对HBV的研究逐步深入、但对HBsAg亚型的研究，致病性和转归未引起重视。本文结果进一步证实adr和ayw两种亚型截然不同。分析其原因，通过染色体检查排除了遗传因素，疫苗的皮内反应提示两型免疫应达不同，早有文献证实adr主要分布在汗族，ayw分步在维、回、哈、蒙等少数民族中[6]。不同民族HLA抗原表位不同[4、5]，哈族A1、A3、B7、B8高于汉族，A11、A19、B15、B4、BW46均低于汉族，维族A1、A3、B8、BW24高于哈族，其中A1、A3、B7、B8高于汉族，不同病毒通过不同环节作用宿主细胞致使HLA抗愿的表达增强或减弱，影响宿主细胞对抗原的应达性，乙型病毒性肝炎发生的肝细胞损伤与肝细胞膜上HLAⅠ类或Ⅱ类分子的异常表达有一定关系。免疫应达不同源于不同民族的HLA表型[7]，可以认为民族的不同识别和清除HBsAg中的不同亚型有关，汉族保留了adr亚型，维族（其它少数民族）保留ayw亚型，清除了其它亚型。由于adr的毒力强于ayw，致使病变程度、转归和预后也不同，文中ayw亚型虽在8年时e血清转换，病变处静止状态但终未彻底清除病毒，尚须追踪。