寻找肥胖的基因

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寻找肥胖的基因

逍遥


　　“天使的面孔，魔鬼的身材”，是花花公子速成指南中被推荐的赞语，不过千万不要记反了。虽然历史上有少数时期，推崇以胖为美，譬如唐朝和鲁本斯时期的 绘画，不过多数时候似乎还是“楚王爱细腰，宫女多饿死”。虽然多数文化中均以瘦为美，但随着人类文明的进展，肥胖大有一统天下的发展趋势。2005年， WHO忧心仲仲的估计，全世界肥胖的人约有十亿之巨，并且在二十年内，这个数据就可能翻番。而我国迅猛发展的经济似乎也带动着肥胖一起快速攀升，去年的统 计数据估计我国有九千万人肥胖，如果经济持续快速增长，那我国将比WHO预计的提前十年，即2015年左右完成“翻番任务”。

鲁本斯《镜中的维纳斯》

　　WHO之所以关心肥胖，是因为它已经成为一个巨大的社会健康问题，肥胖和一系列的医学问题关系密切，如高血压、心脏病、糖尿病以及某些癌症。在美国乃至其它西方强国，肥胖所引发的问题，大有成为社会中难以承受之重的趋势。

一只著名的胖猫。它在西方媒体上露面之后，不少宠物爱好者对其主人的喂猫方式提出抗议。

　　伴随着肥胖逐渐成为一种社会性疾病，对肥胖的研究目前是一个异常热门和活跃的研究领域，几乎每个月都有大大小小的科学新闻，有关肥胖的科学研究是在五 十多年前悄然开始的，若干有名、无名的科学家为此付出了极大的心血，奠定了今日肥胖研究的根基。回顾那段研究历史中的人和事，可以让我们对肥胖和科学都获 得更加深刻的认识。

　　五十多年前，研究肥胖的科学家很少，多数人认为脂肪组织似乎仅仅是一个储存脂肪的仓库，没有什么重要功能，同时脂肪细胞的分离培养都非常麻烦，而肥胖 也还只属于个人问题。但洛克菲勒大学的Jules Hirsch 教授对脂肪却情有独衷， 如今的脂肪生理学基础主要由他的研究小组完成。他完成了两项困难任务，既估算动物体内脂肪细胞数量的方法，并革新了测定人体每日基础能量消耗的方法。

脂肪细胞

　　利用脂肪细胞计数，Hirsch发现个体间的脂肪细胞数量大有差别。譬如，肥胖症患者体内的脂肪细胞数量可以比普通人多十倍，达到足以让人震撼的两千 五百亿，并且脂肪细胞的体积也要大四倍。同时Hirsch利用小鼠，发现脂肪细胞的数量主要与幼年时的营养摄入状况有关，而人类与小鼠相似，脂肪细胞数量 的增长也主要发生在幼年和童年时期，随着年龄的增长，速度很快下降。但在青春期会有一个反弹，至成年时停止。因此，幼儿和儿童主要通过增加脂肪细胞的数 量，来达成体脂含量的增长，而成年人则优先增大脂肪细胞的体积，来容纳涌入身体的油脂，直到难以为继时，才会有新的脂肪细胞生成。

　　差不多同时，Kenndy在1953年，提出脂肪含量稳恒这个匪夷所思的假说（目前多称为体重调定点假说），他认为成年人体重的大致恒定依赖于脂肪组织分泌的某种因子，在机体储脂过量时通过该因子刺激下丘脑的饱食中枢，可以达到抑制食欲并加强能量消耗的目的。

　　1958年，Hervey利用联体大鼠这一巧妙的实验设计，发现血液中确实有某种未知激素，通过饱食中枢进行体重控制。他将两只大鼠的动静脉作一定程 度的吻合，通过血液的交叉循环，让两只大鼠可以共享血液中的激素，创建了后来在肥胖研究中很有用的联体技术。实验发现，当损伤其中一只大鼠下丘脑的饱食中 枢后，该大鼠开始明显多食并逐渐肥胖，而正常大鼠则受到血液中未知激素浓度逐渐升高的影响，其摄食戏剧性的开始减少并同时伴随有体重的下降，直至饿死。

　　Hirsch研究小组的Leibel，则证实了该假说有关能量消耗的部分。Leibel利用新的能量消耗测量技术，发现体重相同的人，因其达到目标体 重的原因不同，其每日的基础能量消耗也大不相同。其顺序为，通过减肥达到目标体重者，基础能量消耗最低，其次为自然体重者，最后是体重增加者，具有最高的 基础代谢。这个发现，既是解释体重反弹的主要原因，身体总是希望回到它自己的平衡点。毫无疑问，对很多人而言，这个体重的恒定点是偏高了。虽然我们知道这 个恒定点一生都在变动，但目前我们并不十分清楚，通过哪些因素可以使该点上调和下调，但儿童时期的营养状况和体育锻炼这两者，无疑对其有很大的影响。

　　当Hirsch和Leibel致力于研究脂肪生理学时。1950年，模式动物小鼠的圣地，Jackson实验室的动物饲养员，发现一只体型硕大的小 鼠，安静的呆在饲养房的某个角落里。起初研究人员以为它怀孕了，但预料中的分娩却迟迟未到，仔细检查后才发现那是只公鼠！这只小鼠的食欲亢进，但不吃东西 时则安静不动，其体重为正常小鼠的3倍，并有糖尿病症状，于是该小鼠被命名为肥胖鼠，简称ob小鼠。ob小鼠的肥胖是可遗传的，表现为隐性模式，经遗传学 方法测试，证实其为一个单基因隐性突变所致，这是第一次确认肥胖可以因单个基因缺陷而发生，按惯例该基因就称为肥胖基因（Obese　Gene，Ob）。 然而不幸的是，这种惯例命名法容易引起误会。因为，拥有肥胖基因正是不肥胖的原因，反之才会引起像ob小鼠那样的遗传性肥胖。由于多数基因在正常状态时， 很难知道它们的具体功能，只有当它缺失或者失活后，引起机体的某种病态表现才能被觉察，因此相关的基因即用它丧失时引起的疾病或现象来命名，已经成为传 统。所以科学新闻中充斥着，糖尿病基因、老年痴呆基因等等令人畏惧的基因名称。

肥胖小鼠

　　然而，很长一段时间内针对ob小鼠的研究并不多，因为其纯合体的雌性后代通常不育，导致其育种困难，并且社会对肥胖研究暂时没有太大的兴趣。直到 1966年，事情开始发生转变，Jackson实验室的生化学家Douglas Coleman及同事又发现了另外一种肥胖鼠，其肥胖程度仅略低于原来的ob小鼠，但糖尿病症状更加典型，而且对胰岛素无反应。因此，他们给这种老鼠取名 为糖尿病鼠，简称为db小鼠。db小鼠引起了研究人员的很大兴趣，因为自班廷发现胰岛素以来（参见本刊2006第5期），医学界开始认识到并非所有的糖尿 病都起因于胰岛素的缺乏，糖尿病也因此被进一步细分，非胰岛素缺乏引起的则称为二型糖尿病，而随着肥胖的流行，二型糖尿病患者的数量开始稳步增长，但医学 界基本上束手无策，不明了其发生的机制。现在db小鼠的症状与二型糖尿病患者如此相似，简直是研究二型糖尿病的天赐礼物。

　　Coleman借鉴Hervey的联体实验思路，利用手术将两只小鼠从腹侧面进行联体，在1973年，通过精巧的三组实验，Coleman发现ob与 db小鼠虽然表现相似，但发病原因大不相同。首先，正常小鼠与ob小鼠联体后，正常小鼠的食欲无大改变，而ob小鼠的食欲则明显下降，体重也随之下降到正 常；但将正常小鼠或ob小鼠与db小鼠联体后，其食欲却会直线下降，直至几乎不进食的程度。若不进行人工干预，最终可导致正常小鼠或ob小鼠饥饿而死，而 db小鼠则没有明显改变。Coleman据此推测，小鼠体内应该存在一种神秘的食欲抑制因子——钥匙——以及识别该因子的受体即锁，钥匙开锁后将引起食欲 抑制这个生物学效应。ob小鼠缺乏开锁的钥匙，而db小鼠的钥匙很多但锁坏掉了。当ob小鼠获得钥匙后，食欲下降，当从db小鼠获得过多的钥匙打开了太多 的锁后，甚至会把自己饿死。这个实验结果，为肥胖研究深入到分子层次指出了一条重要道路。后来Coleman一直致力于寻找ob基因，但直到他1991年 退休，也未成功将其捕获。

　　1979年，后来成功克隆到ob基因的Friedman，刚刚完成住院医生培训，但他由于某个意外在申请专科医生培训时迟了一步，因此必须等待一年， 他的老师则介绍他到罗克菲勒大学接受一年的科学研究培训。就是在这里，Friedman开始对肥胖发生了兴趣。那时，科学界一度认为，1928年Ivy和 Oldberg，在小肠粘膜提取液中所发现的胆囊收缩素（CCK），可能就是ob小鼠所缺乏的钥匙，因为CCK对食欲确有一定的抑制作用。在罗克菲勒， Friedman参与了CCK基因的克隆研究，一年后，他决定放弃专科医生培训而专心研究ob基因的克隆问题，但他没有分子生物学的背景，实验室都不愿意 接受他成为正式成员。于是，Friedman索性申请攻读著名分子生物学家James Darnell的博士。1985年他毕业前，就利用学到的新技术， 为成功克隆到CCK基因作出了贡献。然而CCK基因的位置，与经典遗传学所分析的ob基因，不在同一条染色体上，因此可以确定ob小鼠的肥胖与CCK无 关。

联体实验

　　Hirsch和Leibel当然认识到ob小鼠的巨大价值，但Leibel缺乏分子生物学研究的基础。1986年，他和刚刚取得博士学位的 Friedman一拍即合（Friedman的说法则是他主动去找Leibel合作），决定合作克隆ob基因。然而奋斗了一年，他们毫无进展，为此 Leibel将实验室的一位研究生Nathan Bahary送到英国学习最新的染色体微切割法。除了ob小鼠和db小鼠以外，1990年，Friedman还发现了其它三个单基因突变致肥胖的小鼠品 系，分别命名为fat、tubby和obese yellow。但ob小鼠始终是研究的核心，在Bahary的协助下，1992年，他们终于将ob基因定位在了六号染色体的两个遗传标记之间，但这两个遗 传标记之间含有约220万个碱基，要在其中找到ob基因并非易事。

　　这时候，复旦大学毕业，在纽约大学获得博士学位的张一影来到了Friedman的实验室，张一影利用两项新技术，逐步缩小ob基因的存在范围，从 200个基因到4个基因，最终在1994年5月，成功克隆到长约4.5kb的ob基因。此后进行了相应的基因测序，以及蛋白质的序列预测，此项成果发表在 1994年12月1号出版的《Nature》上，张一影是第一作者，但Friedman却是该文的唯一通讯作者，没有Leibel和Bahary。

　　Friedman当然认为ob基因可以和班廷的胰岛素相媲美，他放弃医学读博的主要目的，很大程度上就是为了克隆ob基因。因此，为了保护自己的利 益，他于1992年，ob基因刚露曙光的时候，就终止了与Leibel的合作，避免Leibel在肥胖研究上的资深地位掩盖了自己的功劳。而Leibel 为了避免发生令人难堪的冲突，接受了终止合作的提议，不再过问ob基因的克隆，但仍与Friedman和他的成员保持联系。另外在ob基因克隆后， Friedman执意将Bahary的实验方法提前发表，这样在最重要的ob基因论文中，Friedman如愿成为唯一的通讯作者，相关专利他也于文章出 版前一日送交审查。

　　在1995年的一次国际会议上，Friedman遇见从30万头羊的下丘脑纯化出促性腺激素释放激素而获诺贝尔奖的Roger Guillemin，他向Friedman建议，ob基因应该改名为lepto，即希腊文中的"瘦"。Friedman部分采纳了这个建议，把ob基因的 产物命名为leptin（瘦素）。瘦素由176个氨基酸组成，难以人工合成，也难以从组织中分离纯化。要研究它的功能，在从前是不可能完成的，但在 1995年，基因工程技术已经相当成熟，因此可以利用大肠杆菌来表达这个蛋白，然后分离纯化，这个工作不难。但Friedman没有让张一影来做这件事， 而是与罗克菲勒大学的另外一个研究人员Stephen Burley合作完成。借助大肠杆菌获得的瘦素完美的重现了Coleman当年的实验结果。注射瘦素后，ob小鼠体重开始直线下降，而db小鼠没有任何变 化，到此可以说确认了ob小鼠肥胖的原因。这项进展，于1995年5月发表在《science》上，在不到一年时间里，发表两篇顶级期刊论文，迅速给 Friedman带来了声誉，他也于当年成为罗克菲勒大学的终身教授，而ob基因的专利也以两千万美金的转让费出售给Amgen公司。

　　在研究瘦素生物功能的同时，Friedman也加紧了对瘦素受体的鉴定工作，但张一影仍然没有参与这项工作，不过这次他的实验室比 Millennium Pharmaceutical公司晚了一个半月。与Coleman此前的猜测一致，db小鼠就是由于相应受体有障碍，从而导致瘦素无法发挥作用。该受体定 位于下丘脑的腹侧核区，与Hervey所确定的饱食中枢位置相符。在科学史上，像Friedman这样善于保护自己利益的科学家并不多见，后来 Leibel离开罗克菲勒大学，去了哥伦比亚大学医学院，张一影也跟随Leibel离开。

　　可惜，Friedman没有班廷那么好运，虽然一期临床研究发现，似乎瘦素对某些肥胖症患者有用，但二期扩大的临床实践证明，瘦素的作用和安慰剂没有 差别。临床实践说明，大多数人的肥胖都和瘦素的分泌无关，只有极少数遗传性肥胖患者（目前为止仅发现10多个病例），补充瘦素后效果显著。而到目前为止， 也几乎没有研究人员发现，肥胖症患者的瘦素受体有什么缺陷，仅发现一例。瘦素虽然不是治疗肥胖的灵丹妙药，但自其发现以来，研究文献已累计数千篇之多。瘦 素受体在大脑脉络丛、下丘脑、肝脏、胰脏、肺脏及肾脏等多个部位均有发现，这也暗示着瘦素的作用远远不止调节体重那么简单。目前研究还揭示，瘦素可以使雌 性ob小鼠恢复生育能力，而对人青春期时瘦素的分泌研究也显示，瘦素和性成熟的过程有一定的关系。

　　自ob基因的克隆以后，对肥胖的研究逐渐成为一个非常热门的领域，随着研究的深入，科学界基本取得共识，人类的肥胖是个非常复杂的现象，至少涉及数百 个相关基因。因此，那种希望服用一粒神奇药丸就能实现快速减肥的想法，可能永远不会成功。我们的文明已经进入到工业和信息时代，但我们的基因和石器时代的 老祖宗们差别不大。那时候，为了果腹需要付出的代价远远高于现在。同时在漫长的半饥饿状态下，我们拥有了怂恿我们吃甜食和热衷于高脂、高热量食物的基因， 毫无疑问这些基因曾经帮助我们的祖先成功的度过了许多难关。但是现在，对多数城市人口而言，甜食和高热量食物唾手可得，而这些本能般的爱好，结合文明发展 所导致的体力消耗的减少，使得人类的体重逐年攀升，是一目了然的事。

　　【小儿肥的危险】
　　由于脂肪细胞的数量不会减少，甚至在成年后过度肥胖时还会有所增加。因此，一般而言，在儿童期超重将比成年后才超重的人，在控制体重方面有着更多的困 难。肥肥胖胖的儿童似乎十分可爱，但超重的儿童十分容易成长为超重的成人，他们要想维持正常体重，恐怕需要终生与肥胖艰苦搏斗。


　　本文已发表于《生命世界》杂志。



三思科学

獭撒瘩

俺属于喝水都会胖的人群

2002落叶

减肥无非就是饮食与运动

小福星

以下是引用獭撒瘩在2007-2-20 10:36:00的发言：
俺属于喝水都会胖的人群

偶也是[em01]

2002落叶

以下是引用小福星在2007-2-20 22:24:00的发言：

以下是引用獭撒瘩在2007-2-20 10:36:00的发言：
俺属于喝水都会胖的人群

偶也是[em01]

小福星很胖?

[em35]

442771171

我怎么吃也胖不起来