肝纤维化是各种病因的慢性肝病的共同病理表现，是预示病情进展的重要因素，测定肝纤维化程度有助于制定处理方案。最早严重的肝纤维化是通过临床触诊感知的。1883年 Ehrlich 等第一次做了肝穿刺活体组织检查。1958年 Menghini 采用抽吸方法代替切割组织的方法，称为“一秒钟穿刺”。以后肝穿刺活检广泛开展，成为诊断肝纤维化的重要手段和“金标准”。近年来又增加经颈静脉活检和经腹腔镜活检方法。然而，肝活检方法具有重要的缺点，有创伤性，不易被病人接受，操作有少量并发症，不宜频繁多次活检，肝活检穿刺标本很小，只占肝脏质量的5万分之一。即使活检取材合格，仍常有病理诊断不一致。不同的学者对同一标本可有不同的诊断意见，只有65%标本的纤维化分期诊断正确[3]。近20年来为寻找非创伤性定量诊断肝纤维化的方法已做了大量的探索，包括应用二维超声和多普勒超声等物理方法，以及各种生物化学方法，如测定α2巨球蛋白，结合球蛋白，透明质酸，Ⅲ型前胶原肽，层粘蛋白等。但与肝穿刺活检相比，但无一能达到满意的诊断敏感度和特异性，并能被多数学者重复。近来采用了多项参数的复合指标，但最多也只能减少活检次数的三分之一。 2000年Sanada等应用专门设计的超声检查设备，观察到低频超声波在慢性肝炎和肝硬化的肝内运行速度，比在正常志愿者更快，但测定需90s，期间肝脏随呼吸而变动位置,影响测定结果。2003年Sandrin等研制的应用超声波技术测定肝组织弹性或僵度（stiffness）的方法，称为瞬时弹性测定（transient elastography），由法国Echosens公司制成测定肝组织弹性的专用仪器商品FibroScan。在2005年11月美国旧金山市举行的第56届肝病年会上，有17篇资料介绍 FibroScan 的应用经验，主要是法国的资料，也有意大利，日本和美国的资料，可见本法已在世界各地应用。 一、测定的原理和方法 瞬时弹性测定的基本原理是应用一维脉冲超声切割波在肝组织内运行的速度换算成弹力数值。超声换能器向肝脏发射50 Hz的低频脉冲振动波，聚焦在距换能探头3.5cm 处。实际的取样感兴趣区（region of interest）包括深度2.5-4.5 cm的范围，避开皮下脂肪和肝包膜的纤维组织。换能探头直径9-10mm，超声取样容积约4毫升，比穿刺活检标本大100倍。超声波按脉冲方式发射，电子仪器能在时间上将发射超声波和反射超声波分开，并减少边界效应散射的影响。发射的超声波在肝内运行后，由同一探头接受脉冲回声。实际取样时间很短，不到0.1s，呼吸运动对检查无影响。仪器配有的电子计算机将低频超声波在肝组织内运行的速度，通过专用的运算系统，换算成肝组织的弹性，以千帕（kPa, kilo Pascal）表达。正常肝组织内低频超声波的传导速度约1 米/s。肝组织质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹性 kPa值越高。除了弹性测定的kPa 数值外，以诊断敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标，得出的 ROC 曲线下面积（AUROC）也反映肝组织的僵度或弹性。AUROC 面积越大，肝组织质地越硬。 瞬时弹性测定的操作如下：患者仰卧，右手放在头后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头涂耦合剂后，紧贴肋间隙皮肤作透声窗。每例患者测10个点，每点测定时间不到20s，共需约5分钟。要求至少6个点测定成功。本法检查无不适，安全方便，操作简便，经过培训不是医师的人员也能操作。多次测定的重复性很好，变异系数（标准差/均数）约3%。由于测定的不同病例的肝组织弹性结果不是正态分布，所以一组病人的结果取中位数比平均数更能表达全组情况。 二、临床应用效果 法国 Castera等用 FibroScan 瞬时弹性测定检查183例连续的慢性丙型肝炎患者，同一天做肝穿刺活检对比。测定结果范围是2.3-75.4 kPa（中位数7.4kPa ）。活检结果按 Metavir 分期方法分为 F0-F4 五期。结果按瞬时弹性测定7.1kPa为界限值，诊断 F2期纤维化的敏感度是0.67，特异性是0.89；以9.5kPa 为界限值诊断F3期的敏感度是0.73。特异性是0.91；以12.5 kPa作界限值诊断 F4期纤维化的敏感度是0.87，特异性是0.91。 F2期的 AUROC 是0.88（95%可信区间0.82-0.92）；F 3期的 AUROC是0.95（95%可信区间0.90-0.97）， F4期是0.95（0.91-0.97）。上述作者认为瞬时弹性测定效果很好，与生化指标结合应用后大部分病人可免除肝穿刺活检。 另一篇报道给327例丙型肝炎病人作瞬时弹性测定，结果是F0-F1期中位数5.5 kPa（范围4.1-7.1）,F2期病人的中位数是6.6 kPa(范围4.8-9.6), F3期是10.3 kPa(范围7.6-12.9), F4期是30.8kPa(范围16.3-48)。将 F0和F1合并为无明显纤维化组;F2， F3， F4合并为有纤维化组比较。肝组织弹性以8.8 kPa为界限值诊断 F ≥2期的敏感度为0.56,特异性为0.91;以9.60kPa为界限值,诊断 F≥3的敏感度是0.86,特异性是0.85;以14.6 kPa为界限值诊断F=4的敏感度是0.86,特异性是0.96。可见以14.5 kPa和9.6kPa 是诊断肝硬化和重度纤维化的可靠的非创伤性指标.这些患者有出现门静脉高压和肝细胞癌的高度危险.如果以肝脏弹性测定值<3.0 kPa和>8.7kPa的患者可免除肝脏穿刺活检,则占全组患者的39%。 AUROC是F≥2组0.79(95%可信区间0.73-0.84), F≥3组0.91(95%可信区间0.87-0.96); F=4组是0.97（95%可信区间0.93-1.0)。 丙型病毒性肝炎病情进展缓慢，患者症状不明显，但部分患者仍有纤维化加重。Colletta 等观察40例 HCV-RNA阳性病人，曾在平均相隔78.5个月做过两次肝穿刺活检,而血清 谷丙酶浓度一直正常。 第一次活检仅一例为 F2期,而第二次活检有14例达到 F2以上,占35%。全组中仅一例第二次活检比第一次活检的纤维化程度减轻。根据这些资料上述作者提出，与 Metavir病理分组为 F2- F3相比，瞬时弹性测定结果为8.74 kPa作界限值,诊断敏感度,特异性和正确性都可达到100%。与此相比，以五项生化指标组成的Fibrotest 的诊断敏感度只有0.64,特异性是0.31。因此肝脏弹性测定对随访谷丙酶正常的丙型肝炎患者很有意义，可适时进行抗病毒治疗。 Foucher 等用瞬时弹性测定检查711例慢性肝病患者，用17.6 kPa做界限值,检出肝硬化的阳性预期值和阴性预期值都大于0.90。在保持阴性预期值大于0.90的条件下,有食管静脉曲张2-3级的肝硬化患者的界限值是27.5kPa , Child-Pugh B或 C级的界限值是37.5kPa ,既往曾有腹水的患者界限值是49.1kPa,并肝细胞癌的界限值是58.7kPa,有食管静脉出血的肝硬化患者界限值是62.7kPa。可见瞬时弹性测定结果与肝硬化临床病情有相关性，可用于病情危险分级。不论病因是什么，瞬时弹性测定结果小于27 kPa的肝硬化患者出现并发症的危险少，属Child-Pugh A级。 文献中也有用瞬时弹性测定检查原发性胆汁性肝硬化，原发性纤维化性胆管炎，乙型病毒性肝炎的报道，但病例数不如丙型肝炎多。虽然测定的结果数值不完全相同，但一致认为瞬时弹性测定是可靠的方便的判断肝纤维化程度的非创伤性方法。Melin 等提出，以13kPa 做界限值可诊断肝硬化早期，这时患者的血小板计数还大于120 ×103/ μl，凝血酶原活动度还大于80%，无临床体征。此时作肝活检穿刺诊断肝硬化的阳性预期值可达到97%。De Ledinghen 等观察36例用聚乙二醇干扰素和利巴伟林治疗有效的丙型肝炎患者，瞬时弹性测定结果从12.9±13.4 kPa降到10.6±12.7kPa。 三、存在的问题和应用前景 虽然大多数研究者用的都是 FibroScan 瞬时弹性测定仪器，但报道的数据有一定的差异，这可能是患者的病因和病情不同引起的。慢性肝病患者的病理组织学改变，除了肝纤维化外，还可有细胞炎症，坏死和脂肪浸润等改变。现有资料表明，炎症活动分级对瞬时弹性测定的纤维化分期无重要影响，脂肪浸润只会使肝组织质地变软，密度降低 。 Ganne-Carrie 等总结1345例连续病例的资料中，以14.6 kPa作诊断肝硬化的界限值,与活检结果不一致的情况。43例瞬时弹性测定结果大于14.6 kPa的患者虽然没有肝硬化,但其中25例确实有广泛的肝纤维化;其余的患者中有较广泛的坏死,脂肪性变,血管性病变和肉芽肿等,都伴有相当程度的纤维化。13例活检有肝硬化而瞬时弹性测定结果小于10.2kPa 的患者，主要是大结节性或混合性肝硬化,也有经过治疗的患者。可见瞬时弹性测定作为一种物理学检查方法，不能具体分清肝组织的生物学改变。但以前曾用过的间接测定肝纤维化的生物化学和超声指标，都不能达到瞬时弹性测定与肝穿刺活检的结果相关性。 Foucher等总结2114次肝弹性测定的经验，共有4.0%患者经10次 测定未能得出具体数值。经单变数分析,测定失败与体质指数(BMI)大于28,糖尿病,年龄大于50岁,脂肪性肝炎等因素有关;但经多变数分析,只有体质指数大于28是唯一妨碍弹性测定的因素。腹水也影响瞬时弹性测定，但腹水本身是肝硬化的重要体征，弹性测定已不影响诊治决策。 虽然弹性测定结果可反映肝纤维化的严重程度，但各报道的纤维化分期的数据有较大重叠，划定界限值会影响诊断敏感度或特异性。现有资料测定的病例数还不多，需要积累不同病种，年龄，性别，种族，肥胖程度人群的瞬时弹性测定资料，为临床应用打下坚实的基础。 尽管存在一些不足之处，瞬时弹性测定是无创伤性诊断肝纤维化的一项进展，可靠，价廉，安全，可重复性好，可用于儿童。现阶段瞬时弹性测定还不能完全取代肝组织活检，但在初次活检后用于随访是肯定合适的。目前评估瞬时弹性测定正确性是根据不很完善的“金标准”活检作出的。近来有些作者建议，联合应用血清生化诊断，将更有助于提高其诊断价值，减少慢性肝病患者肝活检的需要，瞬时弹性测定必将有很好的应用前景。 参考文献 1. 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楼主: IC
发表于 2006-12-20 22:08
Fibroscan是一种新近开发的无创性肝脏弹性测定仪。日本学者Baba等应用Fibroscan测定了日本人肝脏弹性的正常参考值,并认为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝脏弹性与部分肝功能指标呈正相关。
