胸腺类制剂

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<p>先谈一下胸腺类制剂及其作用,有助于我们对问题的理解。自1966年从小牛胸腺分离到一种具有促淋巴细胞增生的免疫活性蛋白质命名为胸腺素，到90年代后期临床上使用的胸腺制剂比较多，大约有30余种，大部分是小牛、小羊或猪的胸腺和血液中的提取物，分子量从1000～15000 Da，命名也比较混乱，胸腺素、胸腺激素、胸腺肽、胸腺因子…… 等等。90年代后期国家对制药市场进行了整顿，淘汰了一些成分不太明确,分子量过大的混合制剂，目前在临床上使用的主要是胸腺肽片段（分子量小于10KDa）和已知化学结构的多肽，我们所熟知的胸腺素α1就属于后者。其主要作用是：1、抗病毒作用：促进T淋巴细胞分化、成熟；提高辅助性T细胞（Th）/抑制性T细胞（Ts）比值；提高自然杀伤细胞的含量和活性；提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性。2、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤细胞的吞噬能力。3、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水平，从而降低THF α水平，减轻肝细胞的变性和坏死。<br/></p>



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胸腺肽杂份 慢性乙型肝炎药物治疗进展

近十年对乙型肝炎的药物研究，取得了相当多的进展，干扰素治疗已日渐成熟，其适应症、剂量、疗程和疗效基本上取得了共识。抗乙肝病毒的新药开发，如雨后春笋，已有多种进入临床试验。 干扰素：α干扰素（IFN-α）治疗慢性肝炎的疗效已基本肯定，根据国外文献汇集分析资料，应用IFN-α治疗4-6月，25%-40%病人可获得长期缓解，即HBeAg阴转，抗HBe阳转（称为：HBeAg/抗HBe血清转换），HBV-DNA持久阴性（<1.0-5.0pg/ml）。这些病人经过长期随访，约1/3病人可出现。 一、目前临床应用的抗HBV药物 1.干扰素 目前用于抗肝炎病毒的药物主要为干扰素α，在临床上使用的重组干扰素可以分为干扰素α1b、干扰素α2b、干扰素α2a等类型，最近还有组合干扰素。所有干扰素均需通过和靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。目前发现干扰素受体有异质性，不同个体干扰素受体表达的数目不等，故干扰素疗效也因人而异。干扰素虽然已广泛用于临床抗病毒及抗肿瘤治疗，但对其受体仍然了解不多。     治疗乙型肝炎的远期疗效     应用干扰素治疗乙肝，停药后随访5-10年，HBeAg及HBV DNA阴转率可增至60-70%，可减少肝硬变及肝癌的发生率。国外报告干扰素治疗后5-10年约1/3以上患者血清HBeAg消失，我国患者的血清HBeAg消失率较低，约在20%-40%，其原因尚不清楚。     剂量、疗程： 我国近年来用重组干扰素3MU/次，隔日一次3-6个月。HBeAg及HBV -DNA阴转率在40%左右。对经干扰素治疗的患者进行1-7年随访，发现随随访时间延长，HBeAg及HBV DNA阴转率有增长趋势。停药后有6-30%复发，但在随访半年或一年中大部分又转阴。美国用重组干扰素α2b 5MU每日一次，或10MU/d每周三次，疗程16周，HBeAg及HBV DNA 阴转率分别为37%、42%，效果相似。而应用1MU/d，16周则仅为17%。     联合短程激素治疗： 患者仅有轻度ALT升高（低于100U），可先用短程强地松治疗，40mg/d 2周，30mg/d 2周，停药2周后，再用干扰素，可以提高干扰素疗效。对肝功能正常的无症状携带者无效。对原有ALT显著升高的患者（超过200U），有加重肝损害，导致病情恶化的可能性，且不能提高疗效。治疗时要掌握适应征，并注意严密观察。     干扰素治疗乙型肝炎的适应症及影响疗效的因素：     适于慢性乙型肝炎伴转达氨酶升高及明显病毒复制指标即HBsAg,HBeAg及HBV DNA均阳性者。其效果可分为完全效应、部分效应。     影响疗效的因素较为明确的是血清ALT/AST增高。无症状性HBsAg携带者，ALT正常者，干扰素治疗无效。血清ALT/AST显著升高患者，常有HBeAg及HBV DNA自动转换趋向。病毒含量较低，病程较短，女性患者，效果也较好。伴有HDV及HIV感染者效果较差。     禁忌症 失代偿性肝硬变、自身免疫性疾病、精神病、严重血小板减少及白细胞减少、妊娠及严重冠心病。     副作用 主要有流感样综合征（感冒样症状）；可逆性白细胞及血小板减少，可使自身免疫反应加重等。 2. 胸腺素     目前胸腺成分已获得纯品，如胸腺素α1、b4 胸腺生成素及胸腺因子。胸腺素α1（日达仙）已经化学合成，1991年Mutchniek首先用于治疗少数乙型肝炎，取得了令人鼓舞的结果。国内13个单位联合进行胸腺素α1（Tα1）治疗乙型肝炎的临床研究，采用Tα1 组96例HBV DNA及HBeAg转阴者45例（46.9%)；采用Tα1加干扰素组54例，两项转阴者33例（61.1%)；采用干扰素组两项转率为39%。Tα1抗HBV的作用机理不明了，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能及增强IL-2及IFN产生有关。根据我们初步观测结果，不能排除Tα1直接作用肝细胞，激发肝细胞抗HBV的能力。胸腺素α1 1.6毫克/次，每周2次，皮下，共6个月。疗效基本与干扰素相似。其优点是无任何副作用。缺点是价格过于昂贵。目前市售价约800-900元左右。国产胸腺肽（广空肝病研究所）中含有1%的胸腺肽α1，如应用160毫升，静滴，似可代替日达仙。故试用160毫克加入10%葡萄液250毫升静滴，每日1次，连用2个月，第3个月改为每周2次，结果e抗原及HBV-DNA的阴转率分别为50%（25/50）及48%（24/50）。但需注意，目前国产胸腺肽生产的厂家极多，产品质量极不统一，因此使用时必须了解其所含胸腺肽α1的含量。 3 .核苷酸类似物     3’硫代胸腺嘧啶核糖类：包括拉咪呋啶（lamivudine）及FTC等，目前拉咪呋啶在国内及国外已进行2-3期临床试验，对肝功能正常的无症状性HBsAg携带者也有效。每日中服100mg，1-4周血清中HBV DNA显著下降，6个月内大部分转阴，但HbeAg转阴率较低，连续治疗一年仅占19%，停药后易复发。治疗1年后约14%的患者出现HBV DNA 突变而形成耐药株。     泛昔洛韦（Famciclovir）及潘昔洛韦（Penciclovir），均已进入临床2-3期试验。泛昔洛韦125-500mg/d，分3次口服，治疗333例患者4个月。治疗后血清HBV DNA水平均显著下降，约70%患者血清HBV DNA降至1.6ng/L以下。服药后副作用较轻， 对lamivudine耐药株仍然有效。在重症肝炎及失代偿肝硬化也取得了类似的效果。但售价较高。     2’氟代尿嘧啶核糖：近来经过改建为左旋氟甲脲嘧啶（L-FMAU）在动物实验中，显示较强的HBV DNA多聚酶抑制作用，停药后大部分可获得持续效果，未见线粒体毒性作用，尚未进入临床，可能有应用前景。     洛布可韦（Lovucavir）及阿迪洛韦（adifovir )已进入临床2-3期试验；在动物实验治疗中显示出较强的疗效。 二、正在研究的抗HBV药物 反义核酸     近年来国内外均有较多报告。现多采用经过硫修饰，并经过导向，取得较好的抑制效果。最近Blum等在鸭体内进行试验，认为有较好的抑制效率，目前较大的困难是如何制备价廉、实用，可供临床应用的反义核酸。重庆医科大正在进一步的实验研究，预期不久可以获得新的结果。     核酶（Ribozyme）又称基因剪刀，包括三部分，一为与底物RNA上GOX（X=C，A）互补的A部分，一为由13个核苷酸组成高保守部分，为其活性部位，称为B部分。B部分两侧与靶RNA互补部分为C，决定核酶的物异性。核酶的试验多数仍保密在试管内水平，证明对HBV DNA具有一定作用。     腺病毒载体的基因治疗：目前仍在研究之中。     DNA疫苗 ：由于乙肝病毒变异及宿主免疫耐受因素使乙肝疫苗接种可能失败,给乙肝预防带来困难，基因疫苗能否解决这些问题，值得研究。Davis和Whalen已在小鼠中证明用含编码HBsAg及preS基因并有真核细胞启动子的重组质粒DNA免疫，可诱生抗HBs和致敏CTL产生。最近，在黑猩猩中进行的实验说明，用2mg裸DNA作肌肉注射，一次免疫后即可诱生抗-HBs达100IU/ml,再刺激后，抗-HBs效价可达14000IU/ml。实验结果提示，这种疫苗不仅可达到预防作用，而且极可能发展为可供治疗乙肝患者的治疗用疫苗。    目前病毒性肝炎的治疗已进入一个振奋人心的时代，有希望的新药不断出现并在临床试验阶段，是否能联合治疗的方法，仍要靠临床医生不断探索研究，相信在不久的将来在病毒性肝炎的抗病毒治疗方面有新的突破。 三、其他： 1.潘生丁合用卡介苗*：潘生丁25毫克，每日3次，口服，同时皮内注射卡介苗0.1毫升，每月1次。疗程6～8个月。在注射卡介苗前，应做OT试验，“++”（注射皮丘直径 <19毫米）以上者，肺透视阴性者方可注射。一般在前臂三角肌处皮内注射，切忌注于皮下或肌肉，否则会发生寒性脓疡，经久不愈这是最值得注意的。此疗法最便宜，已应用数百例，“七五”攻关即证明其有效。“八五”攻关又对本疗法进行了验证，治疗结束时e抗原转阴率为56.5%（13/23）、HBV-DNA的阴转60.9%（14/23）。1年后两者阴转率分别为70%（14/20）及60%（12/20）。 2.肝炎灵（广豆根）注射液：每日2支，肌注，共3个月，e抗原阴转率37%，且有较好的降低血清转氨酶的作用。但停药太快，可能反跳，故注射3个月后要逐渐停药。本药注射部位疼痛，故应深部注射。也有人主张，注射5日停2日，共6个月。 3.猪苓多糖合用乙肝疫苗*：猪苓多糖4毫升（40毫克），肌注，连用20日，停10日，为一疗程，连用3个疗程。同时皮下注射乙肝疫苗30微克/次，每半月一次，共6次。“七五”攻关证明有效，“八五”攻关又进行验证，e抗原阴转率43.6%（34/78），HBV-DNA阴转率44.9%（35/78）。1年后两者阴转率分别为59%（46/78）及57.7%（45/78）。 4.单磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP)合用胸腺肽：前者10毫克/公斤，肌注，连用5日，后5毫克/公斤，肌注，再连用23日。后者10毫克/日，肌注，共3个月。结果e抗原阴转率 47.6%(20/42),HBV-DNA阴转率59.5%（25/42），1年后两者阴转率分别为62.1（18/29）及72.4%（21/29）。有人认为单磷酸阿糖腺苷亦可改为每次注射1支（200毫克），每日两次，共用28日。应用本剂量一般除注射局部疼痛（稀释多一点，注射深一点可减轻）外，无其他严重反应，但如加大剂量、延长疗程则可引起严重的神经肌肉疼痛，应注意。 5.其他：如LAK细胞回输、HBsAg特异性核糖核酸、无环岛苷、苦参碱、华蟾素、拉米夫丁、法昔洛韦及很多中草药物对e抗原和/或HBV-DNA有不同程度的疗效。 *加注者在《中华内科杂志》1997年10月第36卷第10期“三种疗法对慢性乙型肝炎的疗效观察”一文中有类似报道。 http://hepnet.diy.myrice.com/zljz.htm http://www.91985.com/jibing/ganyan/zhiliao/zhiliao24.htm

http://www.hbvhbv.com/forum/viewthread.php?tid=251874

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胸腺肽α1 胸腺肽а1

成都地奥

www.diao.com

海南中和药业股份有限公司

www.zhonghe.cn

海南双成药业有限公司

www.shuangchengmed.com

产品名称:日达仙注射用粉针

产品说明:                                      产品名称：日达仙 注射用粉针  Zadaxin               通用名:注射用胸腺肽а1      英文名:Thymosin Alpha for Injection            适应症：慢性乙型肝炎       本药是用来治疗那些18岁以上的慢性乙型肝炎患者，且患者的肝病有代偿性和有乙肝病毒复制 (血清HBV-DNA阳性)，在那些血清乙肝表面抗原阳性最少6个月，且有血清转氨酶升高的患者所做 的研究显示，本药治疗后可产生病毒性缓解并使转氨酶水平恢复正常。在一些作出应答的患者，本 药治疗可除去血清表面抗原。临床试验提示当本药与α干扰素联用时可能比单用本药或单用干扰素 具有更高的应答率。       作为免疫损害病者的免疫增强剂       免疫系统功能受到抑制者，包括接受慢性血液透析者和老年病患，本药可增强病者对病毒性疫 苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫应答。对血液透析患者所作研究显示，在接种流感疫苗后，应用 本药作为佐剂者有65%病人产生抗流感病毒抗体滴度水平增高4倍以上，安慰剂组只有24%患者作 出此反应。       用法与用量：本药不应作肌注或静注。应使用随盒的1.0 mL注射用水溶解后马上皮注。       慢性乙型肝炎 本药治疗慢性乙肝的推荐量是每针1.6mg，皮下注射，每周二次，两剂量大约相 隔3-4日。治疗应连续6个月(52针)期间不得中断。假如本药是与α干扰素联合使用，应参考α干扰素 处方资料内的剂量和注意事项，在联合应用的临床经验上，当两药物在同一日使用时，一般上在早上 给予本药而在晚上给予干扰素。       作为免疫损害病者的疫苗增强剂 本药作为病毒性疫苗增强剂使用，推荐剂量是1.6mg皮下注射， 每周二次，每次相隔3-4日，疗程应持续4周(共8针)，第一针应在疫苗后马上给予。        用药须知： 与其它免疫调节药物同时给药时应谨慎。不应与任何其它药物混合作注射用。        贮藏/有效期：储存于2-8°C，配备后马上注射。       规格:1.6mg*2/合       参考零售价格：1698.00元        制造商:赛生

http://www.cq-m.com.cn/ShowProduct.asp?id=23

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www.sciclone.com www.zadaxin.com

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胸腺五肽

替波定

http://www.wanfangdata.com.cn/qikan/periodical.Articles/gwyx/gwyx2000/0006/000612.htm

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http://www.sda.gov.cn/cmsweb/webportal/W4291/A29592700.html 国家食品药品监管局要求加强胸腺肽制剂原料监督管理 　　针对近期开展的胸腺肽制剂生产企业专项检查中反映较集中的胸腺肽制剂原料监督管理问题，国家食品药品监管局作出如下规定： 　　一、加强胸腺肽制剂起始原料（健康猪或小牛胸腺）来源的监督管理。胸腺肽制剂起始原料来源的质量直接影响最终成品的质量。各胸腺肽制剂生产企业必须明确所采购的起始原料的质量标准，严格按质量标准购入，且进货单位应保持相对固定；各胸腺肽制剂生产企业应加强对起始原料进货单位的质量体系进行评估，确保起始原料的质量稳定可靠。 　　二、加强胸腺肽溶液的监督管理。各胸腺肽生产企业必须具备胸腺肽溶液生产条件，制订严格的生产工艺规程，自行生产胸腺肽溶液。对于因受现有生产条件限制，生产能力不能完全满足生产需要的企业，须经省级药品监督管理部门审批同意，方可从已取得《药品GMP证书》的企业购进胸腺肽溶液，并应在运输过程中采取相应的低温、防菌等保证产品质量的有效措施。 　　三、各省（区、市）药品监管局应进一步加强对胸腺肽制剂生产企业的监督管理，对起始原料或胸腺肽溶液采购或生产不符合上述要求的企业，应立即责令企业进行整改，并报国家食品药品监管局药品安全监管司药品生产监督处。 　　四、其它生化制剂原料采购、生产的监督管理参照上述要求执行。在本通知执行过程中，如有任何意见或建议，请及时反馈到国家食品药品监管局药品安全监管司药品生产监督处。（2003.05.27） http://www.sda.gov.cn/cmsweb/webportal/W945325/A28413078.html 关于公布胸腺肽制剂药品生产企业名单的通知

国食药监安[2003]43号

各省、自治区、直辖市药品监督管理局：     根据目前防治“非典”的实际情况，为加强药品的生产监督管理，我局组织开展了胸腺肽制剂药品生产企业的摸底和专项监督检查。根据各地的统计和检查结果，为加强社会监督，保障公民用药合法权益，维护药品市场稳定，现公布我局依法批准的胸腺肽制剂药品生产企业名单（见附件）。     各省、自治区、直辖市药品监督管理局要继续加强对药品生产的监督管理，特别是要加大对涉及防治“非典”药品生产企业的监督检查力度，积极采取有效措施，切实保证药品生产质量。对检查中发现的问题要依法严肃查处，并及时报国家食品药品监督管理局，同时，欢迎社会各界举报。举报电话：（010）68313344转1021；传真：（010）88363227；电子信箱地址：[email protected]     附件：胸腺肽制剂药品生产企业名单                                                      国家食品药品监督管理局                                                        二○○三年五月九日 附件

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序号	地区	企业名称		剂型
1	北京	北京赛生药业有限公司	*	冻干粉针剂
2		北京双鹭药业股份有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
3		北京四环科宝制药有限公司	*	冻干粉针剂
4		北京四环制药有限公司	*	片剂(肠溶）
5		四环药业股份有限公司	*	冻干粉针剂
6		悦康药业集团有限公司	*	小容量注射剂
7	天津	天津生物化学制药厂		冻干粉针剂
8	河北	保定三九济世生物药业有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
9	山西	山西康宝生物制品股份有限公司		小容量注射剂
10		山西恒大药业有限公司		小容量注射剂
11	内蒙古	白求恩医科大学制药厂生化分厂	*	冻干粉针剂
12	辽宁	东北制药集团公司沈阳第一制药厂		冻干粉针剂
13		辽宁天龙药业有限公司	*	冻干粉针剂
14		辽宁卫星制药厂（有限责任公司）	*	冻干粉针剂
15		沈阳光大制药有限公司	*	冻干粉针剂
16		沈阳中国医科大学制药有限公司	*	冻干粉针剂
17		沈阳济世制药有限公司	*	小容量注射剂
18		大连珍奥药业有限公司		冻干粉针剂
19	吉林	白求恩医科大学制药厂		小容量注射剂
20		长春博奥生化药业有限公司	*	小容量注射剂

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21		长春今来药业（集团）有限公司	*	小容量注射剂
22		长春三九生物制药股份有限公司	*	小容量注射剂
23		长春生物制品研究所	*	小容量注射剂
24		广西北生药业股份有限公司长春市凯旋制药分公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
25		吉林敖东药业集团延吉股份有限公司	*	冻干粉针剂
26		长春长庆药业集团公司	*	小容量注射剂
27		吉林华康药业股份有限公司	*	小容量注射剂
28		吉林马应龙制药有限公司	*	冻干粉针剂
29		吉林省富春制药有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
30		吉林省辉南辉发制药股份有限公司		冻干粉针剂
31		吉林省力源药业股份有限公司		冻干粉针剂
32		吉林省西点药业科技发展股份有限公司	*	小容量注射剂
33		吉林威威药业股份有限公司	*	小容量注射剂
34		吉林新星药业有限公司	*	小容量注射剂
35		吉林亚泰生物药业有限责任公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
36		吉林玉皇药业有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
37		长春英联生物技术有限公司	*	小容量注射剂
38		长春海王生物制药有限责任公司		小容量注射剂、冻干粉针剂
39		长春天诚药业有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
40		吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司	*	小容量注射剂

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41	黑龙江	哈尔滨三联药业有限公司	*	小容量注射剂
42		黑龙江飞峡制药工业有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
43		黑龙江迪龙制药有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
44		哈尔滨松鹤制药有限公司	*	小容量注射剂
45		哈尔滨加滨药业有限公司		冻干粉针剂
46		哈高科白天鹅药业有限责任公司	*	冻干粉针剂、片剂
47	上海	上海宝龙药业有限公司	*	胶囊剂
48		上海丽珠制药有限公司	*	小容量注射剂
49	江苏	南京南大药业有限责任公司	*	冻干粉针剂
50		南京新百生物化学制药有限公司	*	冻干粉针剂
51		南京长澳制药有限公司		冻干粉针剂
52	浙江	浙江省医学科学院制药厂		冻干粉针剂
53		浙江万马药业有限公司		冻干粉针剂
54	安徽	安徽桑尼生物药业有限公司	*	冻干粉针剂
55	福建	福建金山生物制药股份有限公司	*	小容量注射剂
56		福建力菲克药业有限公司	*	小容量注射剂
57	江西	江西赣南海欣药业股份有限公司		冻干粉针剂
58	山东	济南维尔康生化制药有限公司		小容量注射剂、冻干粉针剂
59		山东北大高科华泰制药有限公司	*	冻干粉针剂
60		山东绿叶制药股份有限公司		冻干粉针剂

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61		山东省莱阳生物化学制药厂		小容量注射剂
62		山东正大福瑞达制药有限公司		小容量注射剂
63	河南	河南辅仁怀庆堂制药有限公司		冻干粉针剂
64		驻马店市中泰药业有限公司		冻干粉针剂
65	湖北	武汉华龙生物制药股份有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
66		武汉普生制药厂	*	冻干粉针剂
67		武汉人福药业有限责任公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
68		湖北武汉怡奥药业有限公司	*	冻干粉针剂
69	湖南	湖南郎力夫制药有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
70		湖南一格制药有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
71		湖南天御龙药业有限公司		冻干粉针剂
72	广东	广东省大日生物化学药业有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
73		江门生物技术开发中心药业有限公司	*	小容量注射剂
74		深圳市卫武光明生物制品有限公司	*	小容量注射剂
75		中山市三才医药集团有限公司		小容量注射剂
76	海南	海南中和药业股份有限公司	*	冻干粉针剂、原料药
77	重庆	重庆国泰康宁制药有限责任公司	*	小容量注射剂
78		重庆润康药业有限公司	*	冻干粉针剂
79	四川	成都地奥九泓制药厂	*	冻干粉针剂
80		成都利尔药业有限公司		小容量注射剂
81	云南	昆明龙津药业有限公司		冻干粉针剂
82		三九集团昆明白马制药有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
83		昆明金殿制药有限公司	*	小容量注射剂
84	陕西	西安博森生物制药有限责任公司		小容量注射剂
85		西安迪赛生物药业有限责任公司	*	冻干粉针剂、片剂
86		陕西省生物制品研究所		冻干粉针剂
87	甘肃	兰州大得利生物化学制药（厂）有限公司	*	小容量注射剂、冻干粉针剂
88	宁夏	宁夏沙赛制药有限公司	*	小容量注射剂

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注：名单中标注“*”者为目前生产的胸腺肽制剂药品生产企业