慢乙肝进展2022.7总结

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庄辉院士：解读美国19-59岁成人乙型肝炎疫苗免疫新策略
2022-07-12 14:52

庄辉院士：解读美国19-59岁成人乙型肝炎疫苗免疫新策略

2022年5月22-27日，在瑞士日内瓦召开的第75届世界卫生大会通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》，世界卫生组织 (WHO) 于今年6月正式发布该行动计划[[1]。

在病毒性肝炎部分，该计划对第69届世界卫生大会通过的关于消除病毒性肝炎策略进行了修订，其目标仍然是：到2030年乙型肝炎和丙型肝炎发病减少90%，死亡减少65%，但提出了更具体的指标：即乙型肝炎新发病由2020年150万例 (20/10万)， 2025年降至85万例 (11/10万)，2030年降至17万例 (2/10万)；乙型肝炎死亡由2020年82万例 (10/10万)，2025年降至53万例 (7/10万)，2030年降至31万例 (4/10万)。丙型肝炎新发病由2020年157.5万例 (20/10万)，2025年降至100万例 (13/10万)，2030年降至35万例 (5/10万)；丙型肝炎死亡由2020年29万例 (5/10万)，2025年降至24万例 (3/10万)，2030年降至14万例 (2/10万)[1]。　　

为了达到WHO提出的2030年消除乙型肝炎的目标，美国积极采取如下防治策略：今年5月美国肝炎防治基金会发布《逐步简化慢性乙型肝炎治疗标准》[2]，从血清乙型肝炎病毒核糖核酸（HBV DNA）&gt20 000 IU/mL+丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高作为抗病毒治疗标准，逐步简化至只要血清中可以检测到HBV DNA，不管 ALT是否升高都需要治疗，大大提高了慢性乙型肝炎的治疗率。

今年4月，美国疾病控制预防中心发布了《美国免疫实践咨询委员会建议更新：19-59岁成人普种乙型肝炎疫苗》[3]，进一步降低急性乙型肝炎发病率。本文主要介绍美国免疫实践咨询委员会的建议更新。

01

为什么建议19-59岁成人普种乙型肝炎疫苗？　

1

美国急性乙型肝炎主要发生在19岁及以上成人

据报道，与2011年比较，2019年40-49岁组报告的急性乙型肝炎发病率已升至2.7/10万，上升了42.1%；50-59岁组升至1.5/10万，上升了45.5%；急性乙型肝炎发病率在有危险因素的60岁及以上人群也呈上升趋势，在30-39岁组虽呈下降趋势但仍处于较高水平。可喜的是，0-19岁组和20-29岁组由于乙型肝炎疫苗覆盖率高，急性乙型肝炎发病率明显下降，几无新发病例报告[4]。　

2

美国19岁及以上人群乙型肝炎疫苗覆盖率低、易感率高

Roberts等[5]报告，2018年美国19岁及以上人群乙型肝炎疫苗平均覆盖率仅为30.0%，19-49岁组为40.3%，50岁及以上人群更低，仅为19.1%。25-49岁组和50岁及以上组对乙型肝炎病毒（HBV）感染的易感率分别为64.8%和81.6%[6]。

3

‍成年高危人群乙型肝炎疫苗覆盖率低　‍

Lu等[6]报告，去乙型肝炎高流行区旅游者、糖尿病患者的乙型肝炎疫苗覆盖率分别为38.9%和33.0%。2003年至2014年成年高危人群血清乙型肝炎表面抗体（抗-HBs）检测不到（阴性）的流行率为60%-80%[7](见图1)。

图1. 2003-2014年高危成人抗-HBs检测不到的流行率

4

成人感染HBV后40%为有症状感染，2%-6%发展成慢性肝病

由图2可见，成人感染HBV后，40%为有症状感染，2%-6%发展成慢性肝病[3,8]。

图2. HBV感染时年龄与感染结局

5

成人普种乙型肝炎疫苗可以减少HBV相关疾病负担

Hall等[9]报告，对成人普种3针乙型肝炎疫苗免疫策略可减少急性HBV感染24.92%，减少暴发型肝炎26.32%，减少慢性HBV感染25.40%，减少肝细胞癌40.54%，减少HBV相关死亡26.67%。应用2针免疫策略可使急性HBV感染、暴发型肝炎、慢性HBV感染、肝细胞癌和HBV相关死亡的风险分别降低24.88%、21.05%、24.87%、30.43%和26.67%。　　

02

成人普种乙型肝炎疫苗指导意见

1

建议接种乙型肝炎疫苗的人群

除新生儿和19岁以下人群普种乙型肝炎疫苗外，美国免疫实践咨询委员会建议对19-59岁人群和有乙型肝炎危险因素的60岁及以上人群普种乙型肝炎疫苗。无乙型肝炎危险因素的60岁及以上人群可以接种乙型肝炎疫苗，但既往只对有要求者接种，现改为主动接种。　

2

对成人普种乙型肝炎疫苗免疫的具体指导意见

• 既往完成全程接种或有感染HBV史者无需接种，但母亲乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性、在婴儿期乙型肝炎疫苗免疫无应答者、卫生保健人员、血液透析患者可再接种乙肝疫苗。
• 因既往感染HBV或乙型肝炎疫苗接种而对HBV感染有免疫的人群，乙型肝炎疫苗接种不会增加疫苗不良事件的风险。因此，接种前可不筛查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。
• 对HBV高流行社区免疫时，可在首针乙型肝炎疫苗接种同时，采血作接种前筛查 (包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc)，有可能减少全程免疫的费用。
• 乙型肝炎疫苗免疫对血液透析成年患者的安全性和效果尚缺乏资料，血液透析患者可接种乙型肝炎疫苗。
• 乙型肝炎疫苗免疫接种对乳汁分泌和婴儿的影响尚缺乏资料，哺乳的母亲和婴儿可接种乙型肝炎疫苗。
• 目前对怀孕与乙型肝炎疫苗的相关风险资料不足，应给要求免疫的孕妇接种乙型肝炎疫苗。
  

参考文献：（上下滑动查看更多）

[1] World Health Oganization. Global health sector strategies on, respectively, HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections for the period 2022-2030[M].https://cdn.who.int/media/docs/d ... hepatitis-and-stis- library/full-final-who-ghss-hiv-vh-sti_1-june2022.pdf?sfvrsn=7c074b36_9

[2] Wong RJ, Kaufman HW , Niles JK, et al. Simplifying treatment criteria in chronic hepatitis B: Reducing barriers to elimination[J]. Clin Infect Dis, 2022 May 20:ciac495. DOI:10.1093/cid/ciac38.

[3] Weng MK, Doshani M, Khan MA, et al. Universal hepatitis B vaccination in adults aged 19-59 Years: Updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, 2022[J]. MMWR Recomm Rep, 2022, 71(13):477-483. DOI: 10.15585/mmwr.mm7113a1.

[4] Centers for Disease Control and Prevention, Viral hepatitis. https://www.cdc.gov/hepatitis/st ... lance/Figure2.4.htm

[5] Roberts H, Ly KN , Yin SM, et al. Prevalence of HBV infection, vaccine-induced immunity, and susceptibility among at-risk populations: US Households, 2013-2018[J]. Hepatology, 2021, 74(5):2353-2365. DOI: 10.1002/hep.31991

[6] Lu PJ, Hung MC, Srivastavet A, et al. Surveillance of vaccination coverage among adult populations -United States, 2018[J]. MMWR Surveill Summ, 2021, 70(3):1-26. DOI: 10.15585/mmwr.ss7003a1

[7] Yeo YH, Le MH, Chang ET, et al. Prevalence of undetectable vaccine- induced immunity against hepatitis B virus in US adults at high risk for infection[J]. Hepatology, 2019, 69(4):1385-1397. doi: 10.1002/hep.30285.

[8] Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005, 54(No. RR-16):1-31.

[9] HallEW, Weng MK, Harris, AM, et al. Assessing the cost-utility of universal hepatitis B vaccination among adults[J]. J Infect Dis, 2022, jiac088. DOI: 10.1093/infdis/jiac088.

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指南共识｜美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程：2021年修订》

文章选自：中华肝脏病杂志，2022,30(2):190-195.

作者：庄辉

本文简要介绍《美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程 ：2021 年修订》提出的推荐意见。

一、修订美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》的原因

美国《慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程》（以下简称《流程》）最早于2004年由北美洲肝病专家制定[1]，曾于2006年、2008年和2015年进行了3次修订[2-4]，2021年6名美国和1名加拿大肝病专家对2015年版《流程》进行了修订[5]。修订该《流程》的主要原因是如下：

（1）在美国，大量符合美国肝病学会（AASLD）慢性乙型肝炎（乙肝）指导治疗标准的患者未接受治疗，诊断率仅为18%，在诊断者中仅20%治疗[6-9]；

（2）富马酸丙酚替诺福韦（TAF）已上市，其有效性与替诺福韦酯（TDF）相似，但安全性优于TDF，可作为慢性乙肝患者长期治疗的一种选择[10-12]；

（3）临床上定量乙型肝炎表面抗原（HBsAg）测定更加普遍，用以监测治疗应答 ；

（4）对乙肝病毒（HBV）感染自然史有了新的认识，新证据挑战免疫耐受期无疾病进展的老观念[13]；

（5）美国慢性乙肝患者平均年龄增大，2015年美国慢性乙肝患者≥55岁占42%，这些患者合并症多，包括代谢性肝病、慢性肾病、骨质疏松等。同时，随年龄增大用药种类增多，从而影响慢性乙肝管理[14]；

（6）世界卫生组织（WHO）要求简化慢性乙肝管理流程[15]。

二、抗病毒治疗的候选患者

专家们一致推荐：所有HBV脱氧核糖核酸（HBV DNA）≥2000 IU/ml、丙氨酸转氨酶（ALT）男性>35 U/L，女性>25 U/L[16]、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和阴性慢性乙肝患者均应接受治疗。如果HBV DNA≥2000 IU/ml、谷丙转氨酶（ALT）升高、肝脏无纤维化患者不接受治疗，则应每3~6个月监测其HBV DNA和ALT水平[6]。

关于免疫耐受期患者应否治疗，该《流程》接受欧洲肝病学会（EASL）的观点，即基于HBV和肝病指标评价，将慢性HBV感染自然史分为HBeAg阳性慢性感染（原称免疫耐受期）、HBeAg阳性乙型肝炎（原称HBeAg阳性免疫活动期或免疫清除期）、HBeAg阴性慢性感染（原称非活动携带期或低复制期）和HBeAg阴性慢性乙型肝炎（原称HBeAg阴性免疫活动期或再活动期）[17]。其特征见图 1。

基于最近报道，免疫耐受期患者与免疫活动期患者同样有HBV DNA整合至宿主染色体和克隆肝细胞扩增[13]，而且这些患者HBV高水平复制对疾病进展至肝硬化和（或）肝细胞癌（HCC）起重要作用[18]。一些专家认为，HBV DNA≥2000 IU/ml、ALT持续正常的所有成年免疫耐受期患者（包括[19-22]。

三、慢性乙肝治疗

（一）对慢性乙肝治疗的推荐意见[5]（表 1）

（二）接受TDF治疗的患者是否换用TAF

大多数专家认为TAF优于TDF，TAF发生肾和骨不良反应的风险较TDF低；治疗48周时可能有更高的ALT复常率[10-11,23-26]。关于正接受TDF治疗的慢性乙肝患者是否改用TAF，一些专家建议将TDF换用TAF，因TAF肾和骨毒性低，且ALT复常率高[27-29]；另外一些专家则建议继续用TDF治疗，因用TDF治疗慢性乙肝患者10年的研究证明其安全有效，骨密度下降多发生在治疗后第1~2年。专家组一致的意见是：对肾功能临界值[估算肾小球滤过率（eGFR）50岁患者可将TDF换用TAF[5]。

（三）联合治疗

该《流程》指出，恩替卡韦（ETV）、TDF、TAF抗病毒力强、耐药发生率低，因此，建议对几乎所有慢性乙肝患者进行ETV、TDF、TAF或聚乙二醇干扰素α-2a（PegIFNα-2a）单药治疗[5]。但有一些证据表明，与TDF或PegIFNα-2a单药治疗比较，TDF与PegIFNα-2a联合治疗有可能提高HBsAg清除率[30]。这与2017年EASL和2018年AASLD慢性乙肝指南或指导不推荐PegIFNα-2a和核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗[16-17]的意见不同。

（四）治疗期限

该《流程》指出，虽然PegIFNα-2a治疗48周患者的HBeAg血清学转换率高于治疗24周[31]，但PegIFNα-2a治疗的最优期限尚不清楚[5]。小样本研究证明，延长PegIFNα-2a治疗至96周可提高HBeAg和HBsAg持续血清学转换率[32]。对HBeAg阴性、HBV D基因型患者，延长PegIFNα-2a治疗至96周，可提高HBV抑制率和ALT复常率[33]。对个体患者延长基于干扰素治疗是否有利，应平衡患者的耐受性问题。HBeAg阳性患者接受干扰素治疗12周时，HBsAg无下降或>20000 IU/ml，应停止治疗[34-35]。同样，HBeAg阴性患者接受干扰素治疗12周时，HBsAg无下降或HBV DNA下降[36-37]。

关于NAs，专家组建议对于大多数开始治疗时有明显肝纤维化（F3）和代偿期肝硬化（F4）患者，应进行长期治疗。开始治疗时为代偿期肝病患者，如HBsAg清除6~12个月或HBsAg血清学转换，则可以停药。但患者即使已无肝硬化，也必须终生进行HCC监测[5]。

证明为轻度肝纤维化（[38-39]。虽然不建议停药，但患者希望停药，则在停药前，应对患者进行肝活组织学检查或肝脏硬度值测定，确保只有轻微肝纤维化（F0~F1），方可停药。对停药患者，应监测其HBV DNA和ALT水平；复发患者可再治疗。

对未达到HBsAg血清学转换的HBeAg阴性患者，该《流程》不建议停药。但如果患者希望停药，如经肝活组织学检查或肝脏硬度无创诊断为轻微肝纤维化（F0~F1）和轻微炎症患者，医生可与其对话，告知停药5年后的利弊。接受NAs治疗的HBeAg阴性患者停药后，几乎均发生病毒学复发，至少出现低病毒水平[40]。因此，对停药的患者，应监测其HBV DNA和ALT水平；复发患者可用同一种药物再治疗。

（五）监测肾毒性

由于一些NAs（ADV、TDF）与肾功能下降有关[41]，因此，该《流程》推荐：在应用NAs治疗前，应评价血清肌酐水平和肌酐清除率；对高危患者，在治疗前或在治疗过程中，根据肾功能评价结果调整药物剂量；有进展性肾损伤的慢性乙肝患者，应调整NAs剂量，但TAF除外。如GFR[42]；发生肾脏不良事件的危险因素包括失代偿期肝硬化、治疗前肌酐清除

40岁以上人群的生理性肾功能（eGFR）每10年预期下降约8 ml/min/1.73 m [43]。2015年，美国42%慢性乙肝患者的年龄已达55岁；日本2016年60%慢性乙肝患者的年龄在65岁或更大，因此，应关注老年患者[44-48]。对有肾毒性风险和服用TDF的患者，在治疗第1年，应每3个月监测eGFR和血磷；如肾功能无改变，可每6个月监测1次[49]。对于高危患者于治疗前或治疗过程中，根据肾功能评价结果，调整药物剂量。

（六）骨密度检查

慢性肝病包括慢性乙肝患者发生骨质疏松的风险较高，并常被漏诊[44,50]。此外，由于慢性乙肝患者大部分为男性，曾报道男性病理性骨折与治疗第1年病死率高有关，骨健康与慢性乙肝管理明显相关[51-52]。2项有关TDF与TAF的关键性临床研究表明，48周时，TDF组和TAF组髋骨和脊髓骨密度下降分别为33%~39%和10%~22%[10-11]。因此，一些专家建议，在启动NAs治疗前，应进行骨密度扫描，特别是有骨质疏松风险的患者；另一些专家建议口服营养补充剂[5]。

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（七）治疗过程中监测

启动治疗12周时，应监测血清HBV DNA水平，以评价其治疗应答；24周时监测血清HBV DNA水平，以确证是否获得病毒学应答。治疗第1年，应每3~6个月监测HBV DNA水平，以确认是良好的病毒学抑制或病毒学突破。

1. 原发性治疗失败

对于原发性治疗失败，AASLD 2018年慢性乙肝指南的定义是：治疗6个月HBV DNA下降[16]；EASL 2017年慢性乙肝指南的定义是：治疗3个月HBV DNA下降[17]。

该《流程》指出：ETV、TDF和TAF治疗慢性乙肝患者发生原发性无应答少见，对治疗12~24周无应答患者，应评价其依从性；对依从性好的患者，治疗24周时应检测耐药，以确定针对耐药变异株的最佳救治策略。

2. 部分病毒学应答或应答不佳

部分病毒学应答的定义指治疗至24周HBV DNA≥2000 IU/ml或治疗至48周HBV DNA仍可检测到。该《流程》指出，对部分应答或应答欠佳的患者，应评价其依从性。用ETV、TDF或TAF治疗慢性乙肝48周时还可检测到HBV DNA的患者的最佳管理策略尚不清楚。对于血清HBV DNA呈下降的患者，可继续用ETV或TDF治疗，病毒学应答率可随治疗时间延长而升高，发生耐药的风险很低[53-54]。用ETV治疗1年后HBV DNA[55]。另一治疗策略是：对ETV治疗1年部分应答的患者，换用TDF或TAF单药治疗，或与TDF或TAF加ETV联合治疗[56]。有研究报道，用0.5 mg/d ETV治疗部分应答的慢性乙肝患者，增加ETV剂量至1 mg/d不能达到完全病毒学抑制[57]。

3. 病毒学耐药监测

病毒学耐药在临床上为病毒学突破，其定义是：患者有病毒学应答且依从性好，但血清HBV DNA检测2次，间隔1个月， 较原应答的HBV DNA下限上升1 log IU/ml[58]。该《流程》指出，ETV治疗5年耐药发生率为1.2%，TDF和TAF未报告耐药。临床上大量耐药是依从性差所致，真正耐药发生率低[59-60]（表 2）。

耐药管理的推荐意见不一[61-63]，但一般是加用或换用不同种类的药。在临床上，对怀疑ETV耐药的患者，推荐用TDF或TAF单药治疗。对合并人类免疫缺陷病毒感染患者，选择TAF 25 mg/d和恩曲他滨200 mg/d治疗。

四、结论

制订该《流程》的专家组预计，虽然有多种药物正在临床研发中，但在未来几年内，现已获批的药物仍将是治疗慢性乙肝的唯一选择。同时专家组认为，接下来的重要目标是努力识别HBV感染患者和继续重新评估每例患者是否需要抗病毒治疗。

参考文献：（向下滑动，查看全部文献）

[1] Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004, 2(2): 87-106. DOI:10.1016/s1542-3565(03)00312-4.

[2] Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4(8): 936-962. DOI: 10.1016/j.cgh.2006.05.016.

[3] Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.08.021.

[4] Martin P, Lau DTY, Nguyen MH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2015 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(12): 2071-2087.e16. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.07.007.

[5] Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment algorithm for managing chronic hepatitis B virus infection in the United States:2021 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021, 27: S1542-3565(21)00818-1. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.07.036.

[6] Roberts H, Kruszon-Moran D, Ly KN, et al. Prevalence of chronic hepatitis B virus (HBV) infection in U.S. households: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1988-2012[J]. Hepatology, 2016, 63(2): 388-397. DOI: 10.1002/hep.28109.

[7] Nguyen VH, Le AK, Trinhet HN, et al. Poor adherence to guidelines for treatment of chronic hepatitis B virus infection at primary care and referral practices[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019,17(5): 957-967.e7. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.10.012.

[8] Chen VL, Yeh ML, Le AK, et al. Anti-viral therapy is associated with improved survival but is underutilised in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: real-world east and west experience[J] Aliment Pharmacol Ther, 2018, 48(1): 44-54. DOI: 10.1111/apt.14801.

[9] Ogawa E, Yeo YH, Dang N, et al. Diagnosis rates of chronic hepatitis B in privately insured patients in the United States[J]. JAMA Netw Open, 2020, 3(4): e201844. DOI: 10.1001/ jamanetworkopen.2020.1844.

[10] Buti M, Gane E, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet Gastroenterol

Hepatol, 2016, 1(3): 196-206. DOI: 10.1016/S2468-1253(16)30107-8.

[11] Chan HLY, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016,1(3): 185-195. DOI: 10.1016/S2468-1253(16)30024-3.

[12] Toyoda H, Leong J, Landis C, et al. Treatment and renal outcomes up to 96 weeks after tenofovir alafenamide switch from tenofovir disoproxil fumarate in routine practice[J]. Hepatology, 2021, 74(2):656-666. DOI: 10.1002/hep.31793.

[13] Mason WS, Gill US, Litwin S, et al. HBV DNA integration and clonal hepatocyte expansion in chronic hepatitis B patients considered immune tolerant[J]. Gastroenterology, 2016, 151: 986-998.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.07.012.

[14] Liu A, Le A, Zhang J, et al. Increasing co-morbidities in chronic hepatitis B patients: experience in primary care and referral practices during 2000-2015[J]. Clin Tranl Gastroenterol, 2018, 9(3): 141.DOI: 10.1038/s41424-018-0007-6.

[15] Tan M, Bhadoria AS, Cui F, et al. Estimating the proportion of people with chronic hepatitis B virus infection eligible for hepatitis B antiviral treatment worldwide: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021, 6: 106-119. DOI: 10.1016/S2468-1253(20)30307-1.

[16] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599. DOI:10.1002/hep.29800.

[17] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370-398. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.03.021.

[18] Kennedy PTF, Litwin S, Dolman GE, et al. Immune tolerant chronic hepatitis B: the unrecognized risks[J]. Viruses, 2017, 9(5): 96. DOI: 10.3390/v9050096.

[19] Chan HL-Y, Wong ML, Hui AY, et al. Hepatitis B virus genotype C takes a more aggressive disease course than hepatitis B virus genotype B in hepatitis B e antigen-positive patients[J]. J Clin Microbiol, 2003, 41(3): 1277-1279. DOI: 10.1128/JCM.41.3.1277-1279.2003

[20] Chu C-M, Liaw Y-F. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2007, 133(5): 1458-1465. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.08.039.

[21] Wong GLH, Chan HLY, Yiu KKL, et al. Meta-analysis: the association of hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(5): 517-526. DOI:10.1111/apt.12207.

[22] Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma[J]. J Natl Cancer Inst, 2008, 100(16): 1134-1143. DOI:10.1093/jnci/djn243.

[23] Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340[J]. Mol Pharm, 2013, 10(2): 459-466.DOI: 10.1021/mp3002045.

[24] Murakami E, Wang T, Park Y, et al. Implications of effi cient hepatic delivery by tenofovir alafenamide (GS-7340) for hepatitis B virus therapy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(6): 3563-3569.DOI: 10.1128/AAC.00128-15.

[25] Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection[J]. J Hepatol, 2015, 62(3):533-540. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.10.035.

[26] Ruane PJ, DeJesus E, Berger D, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/ pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults[J]. J Acquir Immune Def Syndr, 2013, 63: 449-455. DOI: 10.1097/ QAI.0b013e3182965d45.

[27] Lampertico P, Buti M, Fung S, et al. Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B: a randomised,double-blind, phase 3, multicentre non-inferiority study[J]. Lancet

Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(5): 441-353. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30421-2.

[28] Toyoda H, Leong J, Landis C, et al. Treatment and renal outcomes up to 96 weeks after tenofovir alafenamide switch from tenofovir disoproxil fumarate in routine practice[J]. Hepatology, 2021, 74(2):656-666. DOI: 10.1002/hep.31793.

[29] Nguyen MH, Atsukawa M, Ishikawa T, et al. Outcomes of sequential therapy with tenofovir alafenamide after long-term entecavir[J]. Am J Gastroenterol, 2021, 116(6): 1264-1273. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001157.

[30] Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. Study 149 investigators. combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginterferon a-2a increases loss of hepatitis B surface antigen in patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2016, 150(1): 134-144. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.09.043.

[31] Liaw YF, Jia JD, Chan HLY, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C[J]. Hepatology, 2011, 54(5): 1591-1599. DOI: 10.1002/hep.24555.

[32] Cao ZH, Ma LN, Zhang HW, et al. Extended treatment with peginterferon a-2a in combination with lamivudine or adefovir for 96 weeks yields high rates of HBeAg and HBsAg seroconversion[J]. J Dig Dis, 2013, 14(8): 446-450. DOI: 10.1111/1751-2980.12065

[33] Lampertico P, Viganò M, Di Costanzo GG, et al. Randomised study comparing 48 and 96 weeks peginterferon a-2a therapy in genotype D HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Gut, 2013, 62(2): 290-298. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301430.

[34] Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T, et al. Responseguided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J].Hepatology, 2013, 58(3): 872-880. DOI: 10.1002/hep.26436.

[35] Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CAB, et al. Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline[J]. Hepatology, 2010, 52(4): 1251-1257. DOI: 10.1002/hep.23844.

[36] Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y, et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels[J]. Hepatology, 2010, 52(2): 454-461. DOI: 10.1002/hep.23722.

[37] Rijckborst V, Hansen BE, Ferenci P, et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg negative patients treated with peginterferon alfa-2a[J]. J Hepatol, 2012, 56(5):1006-1011. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.12.007

[38] Reijnders JGP, Perquin MJ, Zhang N, et al. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2010, 139(2):491-498. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.03.059.

[39] Chaung KT, Ha NB, Trinh HN, et al. High frequency of recurrent viremia after hepatitis B e antigen seroconversion and consolidation therapy[J]. J Clinical Gastroenterol, 2012, 46(10): 865-870. DOI:10.1097/MCG.0b013e31825ceed9.

[40] Papatheodoridis G, Rigopoulou E, Papatheodoridi M, et al. DARING-B: discontinuation of effective entecavir or tenofovir therapy in non-cirrhotic HBeAg-negative chronic hepatitis B

patients: a prospective Greek study[J]. J Hepatol, 2017, 66(Suppl 1):S26.

[41] Ha NB, Ha NB, Garcia RT, et al. Renal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil[J]. Hepatology, 2009, 50(3): 727-734. DOI: 10.1002/hep.23044.

[42] Gilead Sciences. Prescribing information for vemlidy[EB/OL]. Available at: https://www.gilead.com/-/media/f ... idy/vemlidy_pi.pdf. Accessed February 15, 2021.

[43] Weinstein JR, Anderson S. The aging kidney: physiological changes[J]. Adv Chronic Kidney Dis, 2010, 17(4): 302-307. DOI:10.1053/j.ackd.2010.05.002.

[44] Nguyen MH, Lim JK, Burak Ozbay A, et al. Advancing age and comorbidity in a US insured population-based cohort of patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology, 2019, 69(3): 959-973. DOI:10.1002/hep.30246

[45] Wong GL, Wong VW, Yuen BW, et al. An aging population of chronic hepatitis B with increasing comorbidities: a territory-wide study from 2000 to 2017[J]. Hepatology, 2020, 71(2): 444-455. DOI:10.1002/hep.30833.

[46] Oh H, Jun DW, Lee IH, et al. Increasing comorbidities in a South Korea insured population-based cohort of patients with chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2020, 52(2): 371-381. DOI:10.1111/apt.15867.

[47] Tseng CH, Hsu YC, Ho HJ, et al. Increasing age and nonliver comorbidities in patients with chronic hepatitis B in Taiwan: a nationwide population-based analysis[J]. Dig Dis, 2021, 39(3): 266-274. DOI: 10.1159/000511585.

[48] Yotsuyanagi H, Kurosaki M, Yatsuhashi H, et al. Characteristics and healthcare costs in the aging hepatitis B population of Japan: a nationwide real-world analysis[J]. Dig Dis, 2022, 40(1): 68-77. DOI:10.1159/000515854.

[49] Gara N, Zhao X, Collins MT, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 35(11): 1317-1325. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2012.05093.x.

[50] Chen YC, Su YC, Li CY, et al. A nationwide cohort study suggests chronic hepatitis B virus infection increases the risk of end-stage renal disease among patients in Taiwan[J]. Kidney Int, 2015, 87(5):1030-1038. DOI: 10.1038/ki.2014.363.

[51] Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study[J]. Lancet, 1999, 353(9156): 878-882. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)09075-8.

[52] Prasad D, Nguyen MH. Chronic hepatitis, osteoporosis, and men: under-recognised and underdiagnosed[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2021, 9(3): 141. DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00020-6.

[53] Gordon SC, Krastev Z, Horban A, et al. Efficacy of tenofovir disoproxil fumarate at 240 weeks in patients with chronic hepatitis B with high baseline viral load[J]. Hepatology, 2013, 58(2): 505-513.DOI: 10.1002/hep.26277.

[54] Yang YJ, Shim JH, Kim KM, et al. Assessment of current criteria for primary nonresponse in chronic hepatitis B patients receiving entecavir therapy[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1303-1310. DOI:10.1002/hep.26910.

[55] Zoutendijk R, Reijnders JGP, Brown A, et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of na ve patients with a partial virological response[J]. Hepatology,2011, 54(2): 443-451. DOI: 10.1002/hep.24406.

[56] Lu L, Yip B, Trinh H, et al. Tenofovir-based alternate therapies for chronic hepatitis B patients with partial virological response to entecavir[J]. J Viral Hepat, 2015, 22(8): 675-681. DOI: 10.1111/jvh.12368

[57] Ha NB, Ha NB, Trinh HN, et al. Response to higher dose of entecavir 1.0 mg daily in patients with partial response to entecavir 0.5 mg daily[J]. J Clin Gastroenterol, 2013, 47(5): 461-465. DOI:10.1097/MCG.0b013e318266fd31.

[58] Lok AS, Zoulim F, Locarnini S, et al. Antiviral drug-resistant HBV: standardization of nomenclature and assays and recommendations for management[J]. Hepatology, 2007, 46(1): 254-265. DOI:10.1002/hep.21698.

[59] Ha NB, Ha NB, Garcia RT, et al. Medication nonadherence with long-term management of patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(8): 2423-2431.DOI: 10.1007/s10620-011-1610-5.

[60] Hongthanakorn C, Chotiyaputta W, Oberhelman K, et al. Virological breakthrough and resistance in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues in clinical practice[J]. Hepatology,2011, 53(6): 1854-1863. DOI: 10.1002/hep.24318.

[61] Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009[J]. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. DOI: 10.1002/hep.23190

[62] European Association for The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2012, 57(1): 167-185. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.02.010

[63] Liaw Y-F, Kao J-H, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update[J]. Hepatol Int, 2012, 6(3): 531-561. DOI: 10.1007/s12072-012-9365-4.

tim889

ematrix 发表于 2022-8-1 19:36
恼羞成怒
绝对不是一个“科学家”的作风
你导师看了也会叹气

哈哈哈 普通病人两篇都没看过或者看不懂，不会枉下结论，会跑去多问几个医生

原来你看文献可不可信是只看那个年份发表的啊，哈哈哈哈哈。能不能别再出来丢脸了，但你愿意给大家增添一些笑料 我也不拦着

tim889

ematrix 发表于 2022-8-1 19:36
恼羞成怒
绝对不是一个“科学家”的作风
你导师看了也会叹气

还有 这两篇文章压根不在讨论一个东西啊 哈哈哈

ematrix

https://academic.oup.com/cid/adv ... om=fulltext&login=false
[size=1.0625][size=0.8125]JOURNAL ARTICLE CORRECTED PROOF
Simplifying Treatment Criteria in Chronic Hepatitis B: Reducing Barriers to Elimination
Get access
[url=]Robert J Wong[/url]
, [url=]Harvey W Kaufman[/url], [url=]Justin K Niles[/url], [url=]Hema Kapoor[/url], [url=]Robert G Gish[/url]


Clinical Infectious Diseases, ciac385, https://doi.org/10.1093/cid/ciac385

Published:
20 May 2022

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AbstractBackground

Early, sustained hepatitis B virus (HBV) DNA suppression reduces long-term risks of hepatocellular carcinoma. Chronic hepatitis B (CHB) treatment criteria are complex. Simplifying criteria will improve timely linkage to therapy. We evaluated treatment eligibility patterns among US patients with CHB and propose stepwise simplification of CHB treatment criteria.

Methods

Using 2016–2020 Quest Diagnostics data, we evaluated treatment eligibility among patients with CHB (2 positive HBV tests [HBV surface antigen, HBV e antigen, or HBV DNA] ≥6 months apart) using American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of the Liver (EASL), Asian Pacific Association for Study of the Liver (APASL), and Asian American Treatment Algorithm (AATA) criteria.

Results

Among 84 916 patients with CHB, 6.7%, 6.2%, 5.8%, and 16.4% met AASLD, EASL, APASL, and AATA criteria, respectively. Among treatment-ineligible patients with CHB, proportion with significant fibrosis (aspartate aminotransferase platelet ratio index >0.5) were 10.4%, 10.4%, 10.8%, and 7.7% based on AASLD, EASL, APASL, and AATA, respectively. In the proposed treatment simplification, the proportion of patients with CHB eligible for therapy increased from 10.3% for step 1 (HBV DNA >20 000 IU/mL, elevated alanine aminotransferase [ALT] level) to 14.1% for step 2 (HBV >2000 IU/mL, elevated ALT level), 33.5% for step 3 (HBV DNA >2000 IU/mL, any ALT level), and 87.2% for step 4 (detectable HBV DNA, any ALT level).

Conclusions

A large proportion of patients with CHB not meeting established treatment criteria have significant fibrosis. Simplifying criteria to treat all patients with detectable HBV DNA will reduce complexity and heterogeneity in assessing treatment eligibility, improving treatment rates and progress toward HBV elimination.

[url=]hepatitis B virus[/url], [url=]antivirals[/url], [url=]treatment eligibility[/url], [url=]AASLD[/url], [url=]EASL[/url]

© The Author(s) 2022. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permissions, please e-mail: [email protected]
This article is published and distributed under the terms of the Oxford University Press, Standard Journals Publication Model (https://academic.oup.com/journals/pages/open_access/funder_policies/chorus/standard_publication_model)

ematrix

期刊文章 校正证明
简化慢性乙型肝炎的治疗标准:减少消除障碍 获得 Arrow
罗伯特·王, 哈维·考夫曼, 贾斯汀·K·奈尔斯, 赫马·卡普尔, 罗伯特·吉什
临床传染病，ciac385，https://doi.org/10.1093/cid/ciac385
发布时间: 2022年5月20日 文章历史
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摘要
背景
早期持续抑制乙型肝炎病毒(HBV) DNA可降低肝细胞癌的长期风险。慢性乙型肝炎(CHB)的治疗标准很复杂。简化标准将改善与治疗的及时联系。我们评估了美国慢性乙型肝炎患者的治疗资格模式，并建议逐步简化慢性乙型肝炎的治疗标准。

方法
使用2016-2020 Quest Diagnostics数据，我们使用美国肝病研究协会(AASLD)、欧洲肝脏研究协会(EASL)、亚太肝脏研究协会(APASL)和亚裔美国人治疗算法(AATA)标准评估了慢性乙型肝炎患者(2次HBV试验阳性[HBV表面抗原、HBV e抗原或HBV DNA] ≥6个月)的治疗资格。

结果
在84 916名慢性乙型肝炎患者中，分别有6.7%、6.2%、5.8%和16.4%符合AASLD、EASL、美国精神疾病分类和AATA标准。根据AASLD、EASL、APASL和AATA的数据，在不符合治疗条件的慢性乙型肝炎患者中，显著纤维化的比例(天冬氨酸转氨酶血小板比率指数%3E0.5)分别为10.4%、10.4%、10.8%和7.7%。在拟议的治疗简化中，符合治疗条件的慢性乙型肝炎患者比例从第一步的10.3%(HBV DNA % 3e 20000 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶[ALT]水平升高)增加到第二步的14.1%(HBV % 3e 2000 IU/mL，ALT水平升高)，第三步的33.5%(HBV DNA % 3e 2000 IU/mL，任何ALT水平)，第四步的87.2%(可检测HBV DNA，任何ALT水平)。

结论
不符合既定治疗标准的大部分慢性乙型肝炎患者有明显的纤维化。简化标准来治疗所有可检测到HBV DNA的患者，将减少评估治疗资格的复杂性和异质性，提高治疗率和消除HBV的进展。

乙型肝炎病毒,抗病毒药物,治疗资格,AASLD,欧洲肝脏研究学会
作者2022。牛津大学出版社代表美国传染病学会出版。保留所有权利。如需许可，请发电子邮件至:[email protected]
本文根据牛津大学出版社的标准期刊出版模式(https://academic . oup . com/journals/pages/open _ access/funder _ policies/chorus/standard _ publication _ model)

tim889

ematrix 发表于 2022-8-1 19:36
恼羞成怒
绝对不是一个“科学家”的作风
你导师看了也会叹气

大哥 这两篇不是在讨论一个事情啊 您这是有阅读障碍啊 哈哈哈哈哈

看不懂英文 可以用翻译软件 看看？ 然后组织一下语言，想想到底要表达啥？哈哈哈哈

ematrix

Conclusions
A large proportion of patients with CHB not meeting established treatment criteria have significant fibrosis. Simplifying criteria to treat all patients with detectable HBV DNA will reduce complexity and heterogeneity in assessing treatment eligibility, improving treatment rates and progress toward HBV elimination.

结论
不符合既定治疗标准的大部分慢性乙型肝炎患者有明显的纤维化。简化标准来治疗所有可检测到HBV DNA的患者，将减少评估治疗资格的复杂性和异质性，提高治疗率和消除HBV的进展。


不符合既定治疗标准的大部分慢性乙型肝炎患者有明显的纤维化

ematrix

Conclusions
A large proportion of patients with CHB not meeting established treatment criteria have significant fibrosis. Simplifying criteria to treat all patients with detectable HBV DNA will reduce complexity and heterogeneity in assessing treatment eligibility, improving treatment rates and progress toward HBV elimination.

结论
不符合既定治疗标准的大部分慢性乙型肝炎患者有明显的纤维化。简化标准来治疗所有可检测到HBV DNA的患者，将减少评估治疗资格的复杂性和异质性，提高治疗率和消除HBV的进展。