乙肝几种新型免疫疗法，它占有一席之地不断改良

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乙肝几种新型免疫疗法，它占有一席之地，并且正在不断改良当中播报文章

小番健康
发布时间: 2022-03-21 10:23
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近期，全球已有多款在研治疗性乙肝疫苗更新临床前或临床开发进展，如英国葛兰素史克的GSK3528869A进入2期研究，Indaptus公司的Decoy20今年上半年进入1期研究、Altimmune公司的HepTcell要到明年上半年发布2期数据和TherVacB最近更新了改善有效性方向的临床前开发进展。
乙肝几种新型免疫疗法，它占有一席之地，并且正在不断改良当中
乙肝新药研发领域，已经出现了几种新型免疫疗法，其中就包括治疗性乙肝疫苗研发。以往治疗性乙肝疫苗的新药开发工作，在慢乙肝受试者中总体上显示出疗效有限，以单一疗法而言，治疗性乙肝疫苗还无法有效地恢复耗尽的T细胞。
当与检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）联合使用时，研究人员在LCMV感染小鼠模型和HBV感染的土拨鼠实验中，关注到了这种组合疗法可提高治疗性乙肝疫苗的有效性。与肝细胞诱导的T细胞相比，DC诱导的HBV特异性T细胞对PD-1抑制剂更敏感。这是一个比较有希望的结果，但以往还无法将其转化至临床开发中。
例如，科研人员曾在一个小型试验中，10名HBVDNA抑制的乙肝受试者接受GS-4774（一种治疗性疫苗）和 0.3 mg/kg 纳武单抗（nivolumab）的组合疗法，14名受试者单独接受nivolumab（0.3 mg/kg n = 12, 0.1 毫克/千克 n = 2）。结果发现，使用 0.1 mg/kg nivolumab 时未观察到乙肝表面抗原（HBsAg）与基线相比的变化，但使用0.3 mg/kg nivolumab 和 0.3 mg/kg + GS-4774 时 HBsAg 较基线显著下降。
然而，在治疗后的第12周（p = 0.24）和第 24 周（p = 0.39），纳武单抗 0.3 mg/kg 和纳武单抗 0.3 mg/kg + GS4774 之间的 HBsAg下降没有显著差异。导致缺少以上显著性的原因可能是，治疗性疫苗缺乏免疫原性或PD-1抑制剂的给药时机。
因此，科研人员总结后认为，由于HBV感染的过程高度依赖于慢乙肝受试者产生的抗病毒免疫反应，要想在治疗性疫苗改良方面更进一步以实现治愈HBV，可能需要激活或进一步增强抗病毒免疫来控制感染（试验数据和结论来自吉利德）。
最近，德国慕尼黑工业大学医学院病毒学研究所和德国感染研究中心 (DZIF) 在Biomolecules上发表了一项临床前研究，使用小干扰RNA（siRNA）在肝脏中沉默PD-L1可以提高慢乙肝接种治疗性疫苗的功效。TherVacB，是一款在研治疗性乙肝疫苗，该疫苗遵循异源初免加强方案。
使用两种颗粒重组蛋白抗原乙肝表面抗原和乙肝核心抗原的混合物，与T细胞激活佐剂混合，进而两次蛋白质初始注射，然后使用改良的痘苗病毒安卡拉加强免疫。MVA表达这些抗原。以往已公布过TherVacB在慢性乙肝小鼠临床前模型研究有希望的研究结果，但随着深入对其研究后发现，免疫检查点以及高抗原血症会抑制这种治疗性乙肝疫苗诱导的T细胞。

小番健康结语：因此，最近德国科研人员发表的研究揭示了以大幅降低抗原水平（使用基因沉默疗法，RNA干扰）或与免疫检查点抑制剂联合方案是提高治疗性乙肝疫苗效力的更有希望的方法。
共抑制分子特别是指PD-1，在慢乙肝受试者的循环T细胞上的过度表达突出了这些分子在持续感染和相关T细胞耗尽中的重要性。已知的PD-1/PD-L1通路抑制在清除病毒感染过程中发挥关键作用，德国科研人员考虑到以上这些细节，研究了由RNAi或PD-L1特异性抗体介导的PD-L1沉默对抗病毒免疫和HBV感染过程的影响。结果发现，PD-L1沉默增强抗病毒免疫反应，特别是与治疗性疫苗结合使用时，与抗体方法相比，肝靶向siRNA更显著。