】全球乙肝新药进展（更新至2022年2月，

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四十己过

没有一个进入三期 期待总是又一次次破灭

齐欢畅

JNJ 56136379

JNJ 56136379 (JNJ-6379) 是Janssen公司开发的一款衣壳组装调节剂或称为核心蛋白变构调节剂。在其 IIb期REEF-1 研究中，JNJ-6379 + JNJ-3989联合治疗的疗效不及JNJ-3989单药治疗疗效，因此已经停止JNJ-6379的进一步开发。

02
T101

T101是一款治疗性乙肝疫苗，属于病毒载体疫苗，由天士力生物制药公司与Transgene公司合作研发项目。II期临床研究于2019年10月启动，目前已完成了30周中期分析，结果显示与基线相比，15周和30周时T101治疗组和核苷类药物治疗组的所有受试者的HBsAg下降幅度没有统计学差异，疗效 (有效性方面) 未达到预期。经科学分析T101的作用机制特点和评估与其作用机制类似的其他治疗性疫苗的临床研究结果和开发策略后，判断 T101难以实现功能性治愈，因此决定暂停 T101的研究。

03
JNJ 63723283

JNJ 63723283是一款由Janssen 公司开发的程序性细胞死亡受体1 (PD-1) 单克隆抗体。近日，该公司表示将会在慢乙肝患者中进行一项随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验，旨在评估单剂量JNJ 63723283在病毒学抑制的慢乙肝患者中静脉内 (IV) 或皮下 (SC) 注射的药代动力学、药效学和安全性，预计将招募40名受试者。

04
AB-101和AB-161

Arbutus Biopharma提名两款新颖作用机制乙肝候选药物AB-101 (口服PD-L1抑制剂) 和AB-161 (口服HBV RNA去稳定剂)，这两款乙肝在研新药计划2022年下半年完成IND支持研究，最快2022年下半年启动I期研究。

05
JNJ-73763989+PD-1抑制剂+NA

Janssen公司将在慢乙肝患者中进行一项 JNJ-73763989 (ARO HBV、JNJ-3989) + 核苷 (酸) 类似物 (NA) + 程序性细胞死亡受体1 (PD-1) 抑制剂的三联用药II期临床研究。预计将在全球9个国家和地区的31个临床试验中心进行，暂时还没开始招募受试者。

齐欢畅

12:03 【广生堂：乙肝治疗创新药获Ⅱ期临床试验伦理委员会批件】财联社2月25日电，广生堂2月25日午间公告，公司近日获得吉林大学第一医院伦理委员会出具的关于同意开展“一项评价GST-HG141联合富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)在慢性乙型肝炎(CHB)患者中的有效性与安全性的多中心、随机、 双盲、安慰剂对照的II期临床研究”的审查意见，标志着公司乙肝治疗创新药GST-HG141的II期临床试验方案已通过PI临床单位审核确定。

齐欢畅

一、TLR7受体激动剂机理
作用机理方面，罗氏制药的RO7020531与美国吉利德科学的在研乙肝新药GS-9688相近，它们均为靶向CHB先天免疫途径药物。1期临床研究指的是，在未接受抗病毒治疗的慢乙肝受试者中，使用TLR7受体激动剂RO7020531评价药物的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗病毒活性。
研究人员介绍，toll样受体（TLR）刺激并激活慢乙肝的先天免疫和适应性免疫反应，这种作用机制可能允许此类候选药物，在组合疗法中功能性治愈慢乙肝CHB。RO7020531，是一款TLR7激动剂RO7011785的双前药，之前已经在健康志愿者和病毒抑制的慢乙肝受试者中证明，可每隔一天 (QOD) 高达 170 毫克剂量给药，符合安全性和可接受耐受性。

齐欢畅

二、1期共纳入20名初治CHB
在这项1期临床研究中，有20名未接受抗病毒治疗的慢乙肝受试者，按3:1比例随机接受150毫克 RO7020531或匹配口服安慰剂QOD 6 周，并随访6周。监测不良事件（AE），评价药代动力学特征并评估TLR7激活的循环生物标志物以及病毒生物标志物。
三、PK、PD及抗病毒活性结果
结果表明，在基线时，活性组和安慰剂组的 HBV DNA 中位数（范围）分别为 4.76 (3.51 - 8.71) 和 4.17 (4.02 - 5.73) log10 IU/mL。在活性组和安慰剂组中，乙肝表面抗原（HBsAg）中位数（范围）分别为 3.71 (2.76 - 5.15) 和 3.40 (2.70 - 4.03) log10 IU/mL。
有4/15 的活性患者和 0/5 的安慰剂患者是 HBe 阳性的。4名接受积极治疗的受试者经历了一系列AE，其中包括1名严重AE，这些AE被认为和TLR7激活有关（流感样症状、发热）。有4名受试者提前终止的本研究：2名因COVID-19 锁定（1 名活性药物，1 名安慰剂），2名因同意撤回（均接受积极治疗并经历了TLR7相关AE）。

来自：2021年美肝会，可见右边接受150毫克 RO7020531组，第8天，HBVDNA水平已持续下降（左边是安慰剂组）
在第一个和最后一个给药日，RO7011785的PK曲线谱与被病毒抑制慢乙肝受试者中的PK曲线谱相似而且一致。在本研究中，TLR7的激活机制能够通过IFN α和IP-10的增加来证明，这与在病毒抑制慢乙肝受试者中的结果一致。所有接受积极治疗的受试者，早在第8天就经历了HBVDNA水平下降，并在整个给药期间可见HBVDNA水平持续下降！
在第42天，活性组和安慰剂组的HBVDNA中位数(范围)变化为-0.68(-2.68 - -0.18)和-0.12 (-0.29 -0.18)log10 IU/mL。有1名接受积极治疗的受试者乙肝表面抗原下降>1 log10！
本研究人员给出的RO7020531第1期临床试验结论是，在未接受抗病毒的慢乙肝受试者中（初治CHB），RO7020531符合安全性与耐受性，能够通过刺激TLR7激活来产生强大的抗病毒反应。目前，正在进行第2期组合疗法临床试验，以期实现功能性治愈HBV。
四、核心结论梳理
小番健康结语：罗氏的RO7020531、吉利德科学的GS-9688以及强生制药的JNJ-4964，这三款在研乙肝新药的药物靶点，均是以靶向激活人体免疫防御功能来实现抗病毒。
在2021年美肝会上，研究人员带来了RO7020531第1期临床研究数据，安全性方面，基本符合对受试者的安全性和耐受性；有效性方面，所有接受积极治疗的慢乙肝，早在第8天经历HBVDNA下降，1名实现表面抗原水平降幅>1 log10。目前，RO7020531已进入2期组合疗法研究中。本研究已发表在2021年美肝会上。

齐欢畅

研究药物 （GSK3228836） 在治疗 4 周后具有抑制乙型肝炎病毒的潜力。
GSK3228836 是一种研究性反义寡核苷酸 （ASO），旨在特异性识别乙型肝炎病毒用来在肝脏中感染的细胞（肝细胞）中制造病毒抗原（致病蛋白）的信使 RNA （mRNA）。
它通过募集肝脏自身的酶将其消化成无活性形式来帮助破坏mRNA。随后 mRNA 水平的降低导致肝细胞产生的病毒抗原 （HBsAg） 减少，这可以通过循环血液中抗原水平的下降来测量。
GSK‘836 使用成熟的反义寡核苷酸技术来抑制病毒和病毒蛋白，目的是评估功能性治愈，这是治疗慢性乙型肝炎的最大未满足的医疗需求。功能性治愈是指病毒没有完全消除但处于低水平时无需药物即可由免疫系统控制。
它在很大程度上被定义为在有限的治疗过程后，血液中持续的、无法检测到的乙型肝炎病毒 DNA 和 HBsAg（慢性乙型肝炎的替代标志物）水平，无论是否产生保护性抗体。

研究人员在 17 名患者中的 5 名中观察到的最常见不良事件是轻度至中度注射部位反应（红斑、疼痛、瘙痒、肿胀和/或瘀伤）。
当 HBsAg 耗尽时，ALT 突然发作，这可能反映了受感染肝细胞的清除。所有耀斑均无症状且可自行消退。安全性和耐受性是可以接受的可以进行更长的治疗持续时间。
研究用反义寡核苷酸 GSK‘836 （GSK3228836） 慢性乙型肝炎患者接受稳定核苷或核苷酸治疗 4 周后，与安慰剂相比，乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 和乙型肝炎病毒 DNA 显着减少类似物 （NA） 治疗和未接受过 NA 的患者。

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齐欢畅 发表于 2022-2-25 22:52
研究药物 （GSK3228836） 在治疗 4 周后具有抑制乙型肝炎病毒的潜力。
GSK3228836 是一种研究性反义寡核苷 ...

欢畅，你hbsag有多少？你年轻，可以上上干挠素，就算不能转阴，降下来也好。比等新药，摆更现实