2022年来了，新年新气象 - 学术讨论& HBV English

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31楼

发表于 2022-2-7 15:14 |只看该作者

乙肝表面抗原抑制剂开发，单纯降HBsAg是否有益，科学界尚无定论

虽然，可以在肝脏之外的其他组织和不同的免疫细胞中检测到乙肝病毒（HBV），但乙肝病毒属于嗜肝DNA病毒，主要是嗜肝病毒。接下来我们通过介绍HBV生命周期来描述合适的药物靶点。

乙肝表面抗原抑制剂开发，单纯降HBsAg是否有益，科学界尚无定论

HBV主要通过转运多肽（NTCP）受体的牛磺胆酸钠进入肝细胞。进入肝细胞后，病毒基因组的松弛环状DNA在细胞核中释放。HBV病毒粒子由基于脂质的球形结构形成，可检测到三种包膜蛋白（小、中、大）。含有受体结合结构域的大包膜蛋白，通过受体介导的内吞作用参与病毒进入细胞质的过程，因此，它在病毒进入肝细胞中至关重要。

在细胞质中，形成了HBV的松弛环状DNA（cccDNA）基因组。病毒基因组进入肝细胞核是通过微管介导的转运介导的。各种宿主因子帮助rcDNA在细胞核中转化为共价闭合环状DNA（cccDNA）。这些cccDNA，代表着一种稳定的微型染色体。

当细胞代谢或其他需求需要时，cccDNA被转录成前基因组RNA（pgRNA）。随后将其翻译成核衣壳蛋白，并作为cccDNA合成的模板。最后，带有部分双链HBVDNA的核衣壳被包裹起来，病毒粒子被分泌出来。一部分核衣壳被回收到细胞核中，rcDNA再次转化为cccDNA，所以，cccDNA库可以多年来一直保持不变！探索rcDNA、pgRNA以及cccDNA的产生对于新药开发都很重要。

乙肝表面抗原（HBsAg）是慢性乙肝重要抗原，它还是HBV感染最有用的标志物。HBsAg在肝细胞的细胞质中产生，并释放到血液中。然而，HBsAg主要来源于非传染性HBV亚病毒颗粒（SVP）。因此，HBsAg的产生并不代表病毒载量。过量的HBsAg似乎还是导致慢性乙肝免疫受损的原因。

基于上述发现，科学家研发了乙肝表面抗原分泌抑制剂，以此为药物靶点的核酸聚合物 REP 2139 具有代表性。从作用原理看，研发REP 2139的目的是为了阻止感染性肝细胞释放HBsAg。通过使用这些聚合物，可以让慢乙肝血液中的HBsAg水平下降。

但在表面抗原抑制剂研发过程中，科学家也遇到了一些困惑。例如，在一些乙肝表面抗原水平较高的CHB中，他们没有表现出肝损伤的直接证据；目前为止，也还未观察到REP 2139具有帮助CHB恢复免疫的试验数据支持。因此，乙肝表面抗原水平的降低，如何有助于治愈HBV的，目前科学界尚无定论，而CHB的发病机制也并不依赖于乙肝表面抗原水平。

想要研发新药，先必须充分了解这种疾病的发病机制。科学家设想通过药物靶向抑制乙肝表面抗原释放的思路，这个思路需要弄清楚的是，乙肝发病机制一直以来并不是依赖乙肝表面抗原水平的高或低。单纯地作为一种表面抗原抑制剂来开发，总体上不及小核酸药物设计思路前沿。

针对乙肝病毒开发创新疗法，应该可以根除不同形式的HBV，也包括cccDNA。通过药物来靶点cccDNA也已有正在临床前阶段的候选药物，当然它们还要进行1、2和3期临床开发来证明它们的有效性和安全性。

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