VIR-2218（一种 X 靶向 RNAi 治疗剂）在慢性乙型肝炎感染参与者

StephenW

  

Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection: week 48 follow-up results HBV Functional Cure Candidate, an siRNA, Passes Phase 2 Test of Activity EASL International Liver Congress, June 23-26, 2021 Mark Mascolini VIR-2218, a small interfering ribonucleic acid (siRNA) and a candidate for functional cure of chronic hepatitis B virus (HBV) infection, induced substantial drops in hepatitis B surface antigen (HBsAg) when given subcutaneously twice over 4 weeks [1]. None of 24 participants dropped out of the study because of adverse events. This novel siRNA targets a conserved region of the HBV X gene, aiming to stifle production of all HBV proteins, including hepatitis B surface antigen (HBsAg), a marker of current HBV infection [2]. Vir Biotechnology, the developer of VIR-2218, believes that combining an agent like this with other anti-HBV therapies could allow many people with chronic HBV to attain functional cure, in other words, life-long control of HBV without life-long therapy [2]. VIR-2218 is designed to shut down all major HBV transcripts in all 10 HBV genotypes. This phase 2 trial enrolled adults with virologically controlled chronic HBV infection and without significant fibrosis or cirrhosis or active HIV, HCV, or hepatitis Delta virus infection. Participants had to be 18 to 65 years old and have detectable HBsAg for 6 months or longer, current HBsAg above 150 IU/mL, HBV DNA below 90 IU/mL, and alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) at or below 2 times the upper limit of normal. Everyone had taken nucleos(t)ide therapy for at least 6 months. Researchers randomized participants in a 3-to-1 ratio to get subcutaneous doses of VIR-2218 or placebo on day 1 and on day 29. Among people assigned to VIR-2218, HBeAg-negative participants received 20, 50, 100, or 200 mg of the siRNA, while HBeAg-positive people got 50 or 200 mg. (HBeAg circulates in blood when HBV is actively replicating.) The trial enrolled 24 people, 18 HBeAg-negative and 6 HBeAg-positive. Most participants were male and Asian, findings reflecting demographics in HBV populations in  countries involved in the study. Age averaged 45 in the 18 HBeAg-negative people and 34 in the 6 HBeAg-positive people. HBsAg levels fell over 48 weeks in a dose-dependent manner in people receiving VIR-2218 but did not change in the placebo group. Among HBeAg-negative participants, HBsAg load through 48 weeks dropped average maximums of 1.03 log10 IU/mL with 20 mg of VIR-2218, 1.23 log10 with 50 mg, 1.50 log10 with 100 mg, and 1.65 log10 with 200 mg. Among HBeAg-positive people average maximum drops in HBsAg through 48 weeks measured 1.16 log10 IU/ml with 50 mg of VIR-2218 and 1.57 log10 with 200 mg. Most participants randomized to VIR-2218 reached their maximum HBsAg decline by treatment week 16. Seventeen of 24 participants receiving VIR-2218 (71%) had at least a 10-fold drop in HBsAg level, including all 6 people taking the 200-mg dose. Twelve people (50%) reached an HBsAg concentration below 100 IU/mL. Because the trial recruited people with controlled HBV infection, levels of HBV DNA and HBV RNA were below measurable limits when this trial began, and treatment with VIR-2218 did not significantly change HBV DNA or HBV RNA status. One person receiving 200 mg of VIR-2218 had HBeAg loss at week 24 and anti-HBe seroconversion at week 16 and through follow-up. No one dropped out of the 48-week trial because of an adverse event, and most treatment-emergent adverse events were mild. No study participant had clinically meaningful jumps in ALT or dose-dependent changes in ALT through week 48. Five people taking VIR-2218 (21%) had a treatment-related adverse event, 1 (4%) had a grade 3 adverse event (hypophosphatemia not related to VIR-2218), and 1 had a serious adverse event. The researchers saw no clear relationship between dose and adverse event frequency. That HBsAg levels fell substantially in both HBeAg-negative and -positive people receiving VIR-2218 suggested to the researchers "that VIR-2218 may silence transcripts from both cccDNA and integrated DNA." (Formation and persistence of HBV covalently closed circular DNA (cccDNA) "is the root cause of HBV chronicity" [3]. Integrated DNA is HBV DNA integrated into the cellular genome [4].) VIR-2218 will be combined with VIR-3434, a human antibody against HBsAg, in the MARCH trial. References 1. Gane E, Lim YS, Cloutier D, et al. Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection: week 48 follow-up results. EASL International Liver  Congress, June 23-26, 2021. Abstract OS-44.2. VIR. Pipeline. VIR-2218. https://www.vir.bio/pipeline/ 3. Wei L, Ploss A. Hepatitis B virus cccDNA is formed through distinct repair processes of each strand. Nature Communications. 2021;12:article number 1591. 4. Zhao K, Liu A, Xia Y. Insights into hepatitis B virus DNA integration-55 years after virus discovery. The Innovation. 2020;1(2):10034. https://doi.org/10.1016/j.xinn.2020.100034

StephenW

VIR-2218（一种 X 靶向 RNAi 治疗剂）在慢性乙型肝炎感染参与者中的安全性和抗病毒活性：第 48 周随访结果

HBV 功能性治愈候选药物，一种 siRNA，通过了第 2 阶段的活性测试


  EASL 国际肝脏大会，2021 年 6 月 23-26 日

马克·马斯科利尼

VIR-2218 是一种小干扰核糖核酸 (siRNA)，也是慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的功能性治愈候选药物，在 4 周内皮下注射两次后，乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 显着下降 [1]。 24 名参与者中没有一人因不良事件退出研究。

这种新型 siRNA 靶向 HBV X 基因的一个保守区域，旨在抑制所有 HBV 蛋白的产生，包括乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)，一种当前 HBV 感染的标志物 [2]。 VIR-2218 的开发者 Vir Biotechnology 认为，将这种药物与其他抗 HBV 疗法相结合，可以让许多慢性 HBV 患者实现功能性治愈，换句话说，无需终生治疗即可终生控制 HBV [2]。 VIR-2218 旨在关闭所有 10 种 HBV 基因型中的所有主要 HBV 转录本。

该 2 期试验招募了病毒学控制的慢性 HBV 感染且无明显纤维化或肝硬化或活动性 HIV、HCV 或肝炎病毒感染的成年人。参与者必须年满 18 至 65 岁，且 HBsAg 可检测到 6 个月或更长时间，当前 HBsAg 高于 150 IU/mL，HBV DNA 低于 90 IU/mL，且丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 等于或低于正常上限的2倍。每个人都至少接受了 6 个月的核苷（酸）治疗。

研究人员以 3 比 1 的比例将参与者随机分组，分别在第 1 天和第 29 天接受皮下注射 VIR-2218 或安慰剂。在分配给 VIR-2218 的人群中，HBeAg 阴性参与者接受了 20、50、100 或 200 siRNA 毫克，而 HBeAg 阳性的人得到 50 或 200 毫克。 （当 HBV 活跃复制时，HBeAg 在血液中循环。）

该试验招募了 24 人，其中 18 人为 HBeAg 阴性，6 人为 HBeAg 阳性。大多数参与者是男性和亚洲人，调查结果反映了参与研究的国家的 HBV 人群的人口统计学特征。 18 名 HBeAg 阴性人群的平均年龄为 45 岁，而 6 名 HBeAg 阳性人群的平均年龄为 34 岁。

在接受 VIR-2218 治疗的人群中，HBsAg 水平在 48 周内以剂量依赖性方式下降，但在安慰剂组中没有变化。在 HBeAg 阴性参与者中，20 毫克 VIR-2218 的 HBsAg 负荷在 48 周内下降的平均最大值为 1.03 log10 IU/mL，50 mg 为 1.23 log10，100 mg 为 1.50 log10，200 mg 为 1.65 log10。在 HBeAg 阳性人群中，48 周内 HBsAg 的平均最大降幅为 1.16 log10 IU/ml，50 mg VIR-2218 和 1.57 log10 200 mg。大多数随机分配到 VIR-2218 的参与者在治疗第 16 周时达到了最大的 HBsAg 下降。

接受 VIR-2218 治疗的 24 名参与者中有 17 名 (71%) 的 HBsAg 水平至少下降了 10 倍，其中包括服用 200 毫克剂量的所有 6 人。 12 人 (50%) 的 HBsAg 浓度低于 100 IU/mL。

由于该试验招募了 HBV 感染得到控制的人群，因此试验开始时 HBV DNA 和 HBV RNA 水平低于可测量的限值，并且 VIR-2218 治疗并未显着改变 HBV DNA 或 HBV RNA 状态。一名接受 200 mg VIR-2218 的患者在第 24 周出现 HBeAg 消失，并在第 16 周和随访期间出现抗 HBe 血清学转换。

没有人因为不良事件退出为期 48 周的试验，而且大多数治疗中出现的不良事件都是轻微的。没有研究参与者在第 48 周出现临床意义的 ALT 跳跃或 ALT 剂量依赖性变化。服用 VIR-2218 的 5 人 (21%) 出现治疗相关不良事件，1 人 (4%) 出现 3 级不良事件（低磷血症与 VIR-2218 无关），1 例出现严重不良事件。研究人员发现剂量和不良事件频率之间没有明确的关系。

接受 VIR-2218 的 HBeAg 阴性和阳性患者的 HBsAg 水平显着下降，这向研究人员表明“VIR-2218 可能会沉默来自 cccDNA 和整合 DNA 的转录本。” （HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成和持续存在“是HBV慢性化的根本原因”[3]。整合DNA是HBV DNA整合到细胞基因组中[4]。）

在 MARCH 试验中，VIR-2218 将与 VIR-3434（一种针对 HBsAg 的人抗体）结合使用。

lancas

pppq123

表面抗原的情况没说转阴。感觉没有实质性的进展。

小牡丹

当代科学技术对人体的了解很肤浅，诚如盲人摸象。相比大自然，科学依然处于婴儿期。大道至简，自愈者身体的变化才是最佳治愈方法，只有研究人体自愈规律才能解决乙肝问题。

StephenW

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你说对了一部分 . 许多研究人员认为，过多的血清 HBsAg 会阻止我们的免疫系统控制/根除 HBV，因此，第一步必须是降低血清 HBsAg 的药物 .

StephenW

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人体免疫系统非常复杂 , 研究人如果能了解免疫系统，会解决很多病毒感染，甚至癌症 .

sky8989

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还是挺期待vir的。如果连它都失败的话，乙肝功能性治愈十年内都没希望了

平凡之路123

pppq123

真希望这个药能成功