肝胆相照论坛

标题: 展望2021。祝大家新年快乐，万事如意。 [打印本页]

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-10 23:16 标题: 展望2021。祝大家新年快乐，万事如意。

本帖最后由齐欢畅于 2021-2-12 21:41 编辑

2020年也是有不少成果的。古巴新药有新成果，taf国产加速上市，药物试验开展推进，虽然很多失败，但也为未来的发展指明了方向，联合用药时必然趋势，核苷酸和干扰素还是两大有力武器，序贯疗法，珠峰行动还是解决了一部分问题的。这也提醒我们，乙肝治愈不是靠一朝一夕的，而是慢慢积累武器，联合作战的。希望同志们在关注新药的同时，也要利用好老药，老药有很好的实践积累，可以解决很多问题。有好的经验也可以拿来分享。
2021辛丑年继续加油！希望大家[size=1.3em]达成共识，形成合力！2021年会有进展！同志们继续努力，造福人群。

[size=1.3em]感谢热心网友的大力支持，你们是行动家，实干家！
[size=1.3em]2021关注联合用药，会有收获的。

作者: newchinabok 时间: 2020-11-11 11:30

本帖最后由 newchinabok 于 2020-11-11 11:38 编辑

齐欢畅发表于 2020-11-10 23:16
庚子年确实不好过。2021辛丑年继续加油！

希望2021年换个手势，

作者: 柏舟 时间: 2020-11-11 11:59

加油ヾ(◍°∇°◍)ﾉﾞ

作者: 乙肝人1949 时间: 2020-11-11 12:43

有点催缴2020年终总结的意味

作者: newchinabok 时间: 2020-11-11 12:50

乙肝人1949 发表于 2020-11-11 12:43
有点催缴2020年终总结的意味

http://hbvhbv.info/forum/thread-1755246-1-7.html

作者: newchinabok 时间: 2020-11-11 12:51

乙肝人1949 发表于 2020-11-11 12:43
有点催缴2020年终总结的意味

http://hbvhbv.info/forum/thread-1755246-1-7.html

作者: newchinabok 时间: 2020-11-11 12:57

第一个看点，核衣壳停药反弹，已查收了

作者: newchinabok 时间: 2020-11-11 18:27

明年几个试验出结果，如果不成功，十年都看不到希望

作者: StephenW 时间: 2020-11-11 19:35

核衣壳停药反弹-这不足为奇。

停药反弹可以刺激免疫反应。如果在使用核衣壳期间，cccDNA库充分减少（通常以低血清HBsAg表示），免疫反应可能导致功能性治愈。这是与停止NA药物相同原则。

通常, NA药需要使用至少8年至10年, cccDNA库才能充分减少, 尝试停药.
希望是 NA + 核衣壳, 用药时间可以减少到2至3年, cccDNA库能充分减少, 能尝试停药.

作者: 乙肝人1949 时间: 2020-11-11 21:20

抬头看天，但是莫忘回头看地

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-12 00:15

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-15 14:37

2020年也是有不少成果的。古巴新药有新成果，taf国产加速上市，药物试验开展推进，虽然很多失败，但也为未来的发展指明了方向，联合用药时必然趋势，核苷酸和干扰素还是两大有力武器，序贯疗法，珠峰行动还是解决了一部分问题的。
这也提醒我们，乙肝治愈不是靠一朝一夕的，而是慢慢积累武器，联合作战的。希望同志们在关注新药的同时，也要利用好老药，老药有很好的实践积累，可以解决很多问题。有好的经验也可以拿来分享。
2021辛丑年继续加油！希望大家达成共识，形成合力！2021年会有进展！同志们继续努力，造福人群。
感谢热心网友的大力支持，你们是行动家，实干家！
2021关注联合用药，会有收获的。

作者: newchinabok 时间: 2020-11-15 15:13

本帖最后由 newchinabok 于 2020-11-15 15:14 编辑

明年的看点：亚盛医药apg1387，治疗性疫苗t101，vir公司两个试验项目，，歌礼的PD-L1抗体 ASC22。如果不成功，功能性治愈就会等上十年以上

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-18 22:20

作者: liuzai 时间: 2020-11-21 11:24

回复齐欢畅的帖子

研究人员发现，肝细胞表面一种叫做肝脏胆汁酸转运体（NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽）的蛋白能够与HBV包膜蛋白的关键受体结合域发生特异性相互作用，正是HBV感染宿主细胞所需的受体。因此，阻断NTCP，就有希望治愈乙肝。bulevirtide（Myrcludex B）正是一款靶向NTCP的Firstinclass乙肝新药。这款药大家有关注吗？开始三期了

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-21 23:41

liuzai 发表于 2020-11-21 11:24
回复齐欢畅的帖子

研究人员发现，肝细胞表面一种叫做肝脏胆汁酸转运体（NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽）的 ...

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-21 23:44

乙肝在研新药病毒进入抑制剂，全球2种在研，贺普拉肽MyrcludexB

2020
07/13
11:24
小番健康
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乙肝在研和临床前靶标选取中，许多人对乙肝病毒进入抑制剂和衣壳抑制剂容易弄混淆，其实它们分属不同原理来抑制乙肝病毒。衣壳抑制剂，全球基于该靶点在研进入人体临床试验案例较多，其中不乏我国一些前沿制药企业，而基于病毒进入抑制剂靶点的在研新药，则全球都偏少对外公布。

乙肝在研新药病毒进入抑制剂，全球2种在研，贺普拉肽Myrcludex B

顾名思义，针对乙肝病毒进入以及了解发生原理，这是前期小番健康提到的，乙肝病毒复杂生命周期其中一步骤进行选取创新药开发，病毒进入抑制剂是一种潜在方法，但全球该靶点药物比较少。简单的讲，全球科研单位研究这个方向的也很多，但真正进入到人体临床阶段的少之又少。衣壳抑制剂主要是针对病毒装配过程，由于乙肝病毒复制缺少不了衣壳装配，这也是全球科研单位重点研发方向之一。

装配步骤中，病毒复制模板cccDNA必须跟逆转录酶共同包裹进入到衣壳蛋白，这就是病毒的逆转录酶过程。基于全球基于衣壳装配抑制剂进行开发的创新药居多，这种潜在方向未来更容易联合核苷酸类似物（NAs）来实现不同方向的抑制乙肝病毒效果。今天主要谈谈乙肝病毒进入抑制剂方向，例如前茅提到的国内创新药物贺普拉肽。

目前，该药物在研并已经进入到2-3期临床，由上海贺普药业研发的。原理上，总体来看基于病毒进入过程，肝脏靶向性较为明显是该在研乙肝新药前期亮点。第一分期人体临床试验是在302医院进行已完成，在药智数据库中，贺普拉肽是1.1类药物，1期显示贺普拉肽表现出较高安全性。虽然，从数据库中尚无法查询到该药物2-3期的临床试验数据和结论，但该公司公告显示，贺普拉肽已经获批并开始2-3期试验。

从安全性角度，小番健康认为，靶向肝脏越是显著，对人体产生不良反应越少，全身暴露毒性越低。抗病毒作用角度，病毒进入被打断是一种可行且有效的影响乙肝病毒复制候选药物。来自贺普药业前期所给出数据看，在中、高剂量组当中，受试者为期9天使用贺普拉肽后，HBV-DNA降至检测水平之下；在21天治疗后，受试者转氨酶水平也降至检测水平之下，这也能够说明在研新药贺普拉肽的肝靶向亮点。

MYR Pharma 公司自主研发的乙肝在研新药Myrcludex B也基于病毒进入过程选取靶标。药智数据库该药全球临床试验数据库，最新登记日2019年2月15日，试验题目：布莱维特治疗冠心病的三期研究，疾病：丁肝，招募状态：尚未招募。登记日2018年6月6日，试验题目：一项多中心，开放标签，随机临床研究来评估3个剂量的Myr的有效性和安全性，疾病：丁肝合并乙肝，招募状态：完成。

登记日2016-09-02，试验题目：美曲达B联合聚乙二醇干扰素α-2a与单用聚乙二醇干扰素α-2a的患者，疾病：Delta试剂治疗慢性乙型病毒性肝炎，招募状态：未知。登记日2016-08-26，试验题目：Myrcludex B与恩替卡韦在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中的比较，疾病：乙肝，招募状态：完成。登记日2015-12-22，试验题目：Myrcludex B联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性HBV/HDV合并感染，疾病：丁肝，招募状态：完成。

关于Myrcludex B具体的试验进度可以通过上图详细了解，这里就不作详细介绍。小番健康注意到，Myrcludex B也是目前全球唯一一种既具备治疗乙肝，还有治疗丁肝的潜在药物（目前国内外尚未看到其他B型和D型肝炎合并治疗药物）。通过Myrcludex B前期已完成研究看，该药已有联用恩替卡韦或干扰素案例，这也符合乙肝病毒进入抑制剂未来进展方向。

Myrcludex B第2期研究说明，该药对慢性乙肝患者的表面抗原影响有限，2期参与受试的40名e抗原阴性慢性乙肝，均是无肝硬化，血清HBV-DNA高于2000IU/ ml，每天一次该药治疗12周，分为0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克的不同剂量组进行试验。当中使用10毫克剂量组第12周的有8名CHB，其中有6名的HBVDNA下降大于1 log10，其余下降比例和程度不及10毫克剂量组。

小番健康结语：作为一名医药技术研发人员，只能够前瞻性的表示，乙肝病毒生命周期十分复杂，每一个步骤从原理上都可以形成一种新药开发。全球已知的病毒进入抑制剂用于治疗慢性乙肝目前只有2种，一种是国内的贺普拉肽，另一种是乙肝合并丁肝治疗候选药Myrcludex B，目前两种药物研发进展情况都已经公开，希望这些内容对读者有所帮助，区分清乙肝潜在全球候选药物的不同靶点和前景。

作者: sky8989 时间: 2020-11-22 08:21

齐欢畅发表于 2020-11-21 23:44
乙肝在研新药病毒进入抑制剂，全球2种在研，贺普拉肽MyrcludexB

2020

这种药物和核苷类一样的作用，hbsag降不了，不知道为什么要研发，直接吃核苷药不就可以了。

作者: newchinabok 时间: 2020-11-22 10:07

本帖最后由 newchinabok 于 2020-11-22 10:27 编辑

sky8989 发表于 2020-11-22 08:21
这种药物和核苷类一样的作用，hbsag降不了，不知道为什么要研发，直接吃核苷药不就可以了。 ...

市场不认可，研发上市也没用。这个靶点不看好，没价值。爱滋病也有进入抑制剂，没什么效果。现在什么药都和干挠素联合，都希望干挠素帮忙，单用一个都搞不定

作者: sky8989 时间: 2020-11-22 13:58

VIR-2218去年六月就进入临床2期了，71周了快18个月了，按理说二期应该是要结束了。
期待。。。

作者: 齐欢畅 时间: 2020-11-22 15:51

大家把好的信息搜集起来。共同探讨。

作者: StephenW 时间: 2020-11-22 19:48

sky8989 发表于 2020-11-22 08:21
这种药物和核苷类一样的作用，hbsag降不了，不知道为什么要研发，直接吃核苷药不就可以了。 ...

"不知道为什么要研发" - Myrcludex 是歐洲首批批准的D型肝炎治療. 它可以防止HBV病毒进入感染/未感染的肝细胞, 和核苷类完全不同的作用. Myrcludex可以防止HBV病毒进入未感染的肝细胞, 如果感染的肝细胞死亡, 这将有助于治愈乙肝.

Myrcludex 是在研究HBV病毒受体时发现的.

作者: StephenW 时间: 2020-11-22 19:54

liuzai 发表于 2020-11-21 11:24
回复齐欢畅的帖子

研究人员发现，肝细胞表面一种叫做肝脏胆汁酸转运体（NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽）的 ...

Myrcludex已获准在欧洲治疗HDV.
NTCP是乙肝病毒的受体，也是胆汁酸的受体.
已经被HBV感染的肝细胞不需要NTCP，可以内部重新感染。

作者: sky8989 时间: 2020-11-23 23:37

StephenW 发表于 2020-11-22 19:48
"不知道为什么要研发" - Myrcludex 是歐洲首批批准的D型肝炎治療. 它可以防止HBV病毒进入感染/未感染的 ...

按你这样说，Myrcludex三期若成功了，那等已被hbv感染的肝细胞周期性死亡，那乙肝不是就被完全治愈了，而不是临床治愈

作者: StephenW 时间: 2020-11-24 10:33

回复 sky8989 的帖子

已被hbv感染的肝细胞周期性死亡 -

这个"周期"是多久了，还不知道. 因为NTCP也是血清胆汁酸的受体, 长时间使用Myrcludex, 可能引起严重的副作用.

作者: newchinabok 时间: 2020-12-28 18:19

是圆梦还是梦破，2021年上半年，给你答案

作者: ybdn 时间: 2020-12-28 19:27

StephenW 发表于 2020-11-22 19:54
Myrcludex已获准在欧洲治疗HDV.
NTCP是乙肝病毒的受体，也是胆汁酸的受体.
已经被HBV感染的肝细胞不需要N ...

胆汁酸浓度高是不是NTCP数量会增加？

作者: StephenW 时间: 2020-12-28 19:54

回复 ybdn 的帖子

应该是, 似乎还有其他胆汁酸受体. 很清楚, 使用Mycrludex时, 血清胆汁酸上升.

作者: ybdn 时间: 2020-12-28 20:06

本帖最后由 ybdn 于 2020-12-28 20:08 编辑

StephenW 发表于 2020-12-28 19:54
回复 ybdn 的帖子

应该是, 似乎还有其他胆汁酸受体. 很清楚, 使用Mycrludex时, 血清胆汁酸上升. ...

不知道我理解的对不对，胆汁酸浓度降低则NTCP表达减少，HBV进入肝细胞的几率会降低。Mycrludex是另一个思路，与胆汁酸和HBV竞争NTCP受体来降低HBV进入肝细胞的几率

作者: StephenW 时间: 2020-12-29 10:15

回复 ybdn 的帖子

想法是正确的.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3957944/
J Virol. 2014 Mar; 88(6): 3273–3284.
doi: 10.1128/JVI.03478-13
PMCID: PMC3957944
PMID: 24390325
Viral Entry of Hepatitis B and D Viruses and Bile Salts Transportation Share Common Molecular Determinants on Sodium Taurocholate Cotransporting Polypeptide
Huan Yan,a Bo Peng,a Yang Liu,a Guangwei Xu,a,b Wenhui He,a,b Bijie Ren,a Zhiyi Jing,a Jianhua Sui,a and Wenhui Licorresponding authora
G. McFadden, Editor
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ABSTRACT

The liver bile acids transporter sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) is responsible for the majority of sodium-dependent bile salts uptake by hepatocytes. NTCP also functions as a cellular receptor for viral entry of hepatitis B virus (HBV) and hepatitis D virus (HDV) through a specific interaction between NTCP and the pre-S1 domain of HBV large envelope protein. However, it remains unknown if these two functions of NTCP are independent or if they interfere with each other. Here we show that binding of the pre-S1 domain to human NTCP blocks taurocholate uptake by the receptor; conversely, some bile acid substrates of NTCP inhibit HBV and HDV entry. Mutations of NTCP residues critical for bile salts binding severely impair viral infection by HDV and HBV; to a lesser extent, the residues important for sodium binding also inhibit viral infection. The mutation S267F, corresponding to a single nucleotide polymorphism (SNP) found in about 9% of the East Asian population, renders NTCP without either taurocholate transporting activity or the ability to support HBV or HDV infection in cell culture. These results demonstrate that molecular determinants critical for HBV and HDV entry overlap with that for bile salts uptake by NTCP, indicating that viral infection may interfere with the normal function of NTCP, and bile acids and their derivatives hold the potential for further development into antiviral drugs.

IMPORTANCE Human hepatitis B virus (HBV) and its satellite virus, hepatitis D virus (HDV), are important human pathogens. Available therapeutics against HBV are limited, and there is no drug that is clinically available for HDV infection. A liver bile acids transporter (sodium taurocholate cotransporting polypeptide [NTCP]) critical for maintaining homeostasis of bile acids serves as a functional receptor for HBV and HDV. We report here that the NTCP-binding lipopeptide that originates from the first 47 amino acids of the pre-S1 domain of the HBV L protein blocks taurocholate transport. Some bile salts dose dependently inhibit HBV and HDV infection mediated by NTCP; molecular determinants of NTCP critical for HBV and HDV entry overlap with that for bile acids transport. This work advances our understanding of NTCP-mediated HBV and HDV infection in relation to NTCP's physiological function. Our results also suggest that bile acids or their derivatives hold potential for development into novel drugs against HBV and HDV infection.
J Virol。 2014年3月； 88（6）：3273-3284。
doi：10.1128 / JVI.03478-13
PMCID：PMC3957944
PMID：24390325
乙型和丁型肝炎病毒的病毒进入和胆汁盐运输在牛磺胆酸钠共转运多肽上具有共同的分子决定因素
颜欢，博鹏，刘洋，徐光伟，a，b何文慧，a，b毕洁杰，a智一，隋建华，a和文慧通讯作者
G. McFadden，编辑
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去：
抽象

肝胆汁酸转运蛋白牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）负责肝细胞对钠依赖性胆汁盐的摄取。 NTCP还通过NTCP与HBV大包膜蛋白的S1前结构域之间的特异性相互作用，充当乙型肝炎病毒（HBV）和D型肝炎病毒（HDV）病毒进入的细胞受体。但是，仍然不清楚NTCP的这两个功能是相互独立的还是相互干扰。在这里，我们显示前S1域与人NTCP的结合可阻止牛磺胆酸盐被受体摄取；相反，NTCP的某些胆汁酸底物可抑制HBV和HDV进入。对胆盐结合至关重要的NTCP残基的突变严重损害了HDV和HBV的病毒感染；在较小程度上，对钠结合重要的残基也抑制病毒感染。突变S267F对应于约9％的东亚人口中发现的单核苷酸多态性（SNP），使NTCP在细胞培养中既没有牛磺胆酸盐转运活性也没有支持HBV或HDV感染的能力。这些结果表明，对于HBV和HDV进入至关重要的分子决定簇与NTCP摄取胆汁盐的分子决定簇重叠，表明病毒感染可能会干扰NTCP的正常功能，胆汁酸及其衍生物具有进一步开发抗病毒药物的潜力。

重要信息人类乙型肝炎病毒（HBV）及其附属病毒D型肝炎病毒（HDV）是重要的人类病原体。可用的抗HBV疗法有限，而且尚无临床上可用于HDV感染的药物。对维持胆汁酸的稳态至关重要的肝胆汁酸转运蛋白（牛磺胆酸钠共转运多肽[NTCP]）是HBV和HDV的功能性受体。我们在这里报告，NTCP结合脂肽起源于HBV L蛋白的pre-S1域的前47个氨基酸，阻断牛磺胆酸盐的转运。一些胆汁盐剂量依赖性地抑制由NTCP介导的HBV和HDV感染。 HBV和HDV进入至关重要的NTCP分子决定因素与胆汁酸运输的分子决定因素重叠。这项工作使我们对与NTCP的生理功能有关的NTCP介导的HBV和HDV感染有了更深入的了解。我们的研究结果还表明，胆汁酸或其衍生物具有发展成为抗HBV和HDV感染新药的潜力。

作者: 齐欢畅 时间: 2021-2-12 21:41

祝大家新年快乐，万事如意。

作者: jsmscym 时间: 2021-2-13 07:29

加油

作者: newchinabok 时间: 2021-2-13 08:16

本帖最后由 newchinabok 于 2021-2-13 08:16 编辑

这一波新药，就剩vir公司和pg1378了。所剩无几了

作者: 平凡之路123 时间: 2021-2-15 18:25

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JNJ3989呢

作者: newchinabok 时间: 2021-2-15 20:25

本帖最后由 newchinabok 于 2021-2-15 20:41 编辑

谈谈打干挠素的感受：自从打了干挠素，每天过的糟罪的日子。白细胞低2500，医生要求打升白针，白细胞低，免疫低了，前一阵子受凉，感冒，支气管炎总好不了。天天肌肉酸痛，像得流感一样的感受，天天恶心，吃饭没味口。走路像七十岁人的气力，这两，三个月，没事就躺在床上睡觉才缓解一下，各种身体的不舒服

作者: lancas 时间: 2021-2-16 16:46

newchinabok 发表于 2021-2-15 20:25
谈谈打干挠素的感受：自从打了干挠素，每天过的糟罪的日子。白细胞低2500，医生要求打升白针，白细胞低，免 ...

这反应好大啊~~~新的一年~~加油~~~

作者: 乙肝人1949 时间: 2021-2-16 18:16

坚持。痛苦着，期望着

作者: 肝和胆 时间: 2021-2-17 15:15

回复 newchinabok 的帖子

你的情况比较特殊吧，时间长了不良反应应该会缓解，坚持就会胜利。

作者: newchinabok 时间: 2021-2-17 17:10

本帖最后由 newchinabok 于 2021-2-17 17:30 编辑

肝和胆发表于 2021-2-17 15:15
回复 newchinabok 的帖子

你的情况比较特殊吧，时间长了不良反应应该会缓解，坚持就会胜利。 ...

我算反应轻的，白细胞低是每个打干挠素的病人必然出现的问题。就像长跑，越往后，越累，越跑不动。前几天打升白针，碰见一位打干挠素的女战友，干挠素弄得月经都乱了，肝功能不正常。我的肝功能也处于不正常状态，以前是28，现在是70了。干挠素不良反应太多，一地鸡毛，人天天在遭罪。

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