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肝靶向HBV锁定的核酸反义寡核苷酸和TLR7激动剂RO7020531的联合

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才高八斗

发表于 2019-12-3 12:29 |显示全部帖子

Combination treatment of liver-targeted HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide and TLR7 agonist RO7020531 leads to a prolonged off-treatment anti-viral effect in the AAV-HBV mouse model



            AASLD-2018: TLR7 agonist RO7020531 triggers immune activation after multiple doses in chronic hepatitis B patients

AASLD 2019 Nov 8-12 Boston
Reported by Jules Levin

Julie Blaising1,2, YoujunYu2, XueZhou2, LykkePedersen3, Steffen Wildum1, SørenOttosen3, Cynthia Wat4, Lu Gao2and Henrik Mueller1

1Roche Innovation Center Basel, Basel, Switzerland; 2. Roche Innovation Center Shanghai, Shanghai, China; 3. Roche Innovation Center Copenhagen, Hørsholm, Denmark; 4. Roche Products Ltd, Welwyn, United Kingdom     
   
   
   
     
                           

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发表于 2019-12-3 23:17 |显示全部帖子
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发表于 2019-12-3 23:41 |显示全部帖子
本帖最后由 newchinabok 于 2019-12-4 07:04 编辑

AASLD2019:罗氏在研乙肝新药HBV-LNA ASO与RO7020531联用有望提高慢乙肝治愈率
2019-10-24来源:医诺医学作者:略晓薛
目前可用的慢性乙型肝炎治疗方法只能实现较低的 HBsAg 消失率,而 HBsAg 消失被认为是乙肝病毒被功能性治愈的关键标志。因此,需要开发有限治疗时间的新治疗策略。目前正在临床评估各种新的分子实体,预期通过联合疗法可以达到更高的功能性治愈率。


在此情况下, 罗氏公司研究人员在 AAV-HBV 小鼠模型中研究了肝靶向的 HBV 锁定核酸反义寡核苷酸(HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide,HBV-LNA ASO)与 RO7020531( 一种TLR7 激动剂)的组合效用。相关研究结果发表在即将召开的2019AASLD年会上。


HBV-LNA ASO 靶向所有病毒RNA转录本,是采用三个N-乙酰半乳糖胺部分的共价连接簇来确保肝细胞特异性递送。RO7020531是Toll样受体7(TLR7)激动剂的前药。


研究人员评估了在 AAV-HBV 小鼠模型中两种不同的 LNA 剂量水平和两剂量 TLR7 给药频率下,分子在单药和联合疗法中的功效。小鼠被治疗8周,随后另外监测9周。对病毒,免疫和安全相关标志进行了测量。


RO7020531 和 HBV-LNA ASO 的所有组合均显示出明显优于各自单一疗法组。虽然 HBV-LNA ASO 单一疗法可在治疗期间将 HBsAg 降低 2.8log(<LLOQ),并将 HBV DNA 水平降低 3.4log(<LLOQ), 然而在停药阶段两者均迅速反弹。


RO7020531 单一疗法可将 HBsAg 和 HBV DNA 分别降低 2.5log 和 3.1log ,但在这种情况下,病毒标记物在停止治疗后开始反弹,尽管速度较慢。


相反,在治疗结束后,HBV-LNA ASO 和 RO7020531 的组合将反弹延迟了数周,并且到研究结束时,病毒标记尚未恢复到基线水平。通过联合治疗的小鼠,研究人员还检测到高水平的抗HBs IgG和持续的抗HBs B细胞反应(通过B细胞ELISpot测量)。


综上,研究人员认为,迫切需要功能性治愈率更高的慢性乙型肝炎新疗法。来自HBV-LNA ASO 和 TLR7 激动剂 RO7020531 的组合的临床前数据表明,与单一疗法相比,HBV-DNA 和 HBsAg 的降低时间延长,这与强大的免疫学反应相关。使用这两种不同作用方式的组合可为潜在的更高治愈率提供证据。(更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号)!


信息来源:2019AASLD论文集687


COMBINATION TREATMENT OF LIVER-TARGETED HBV LOCKED NUCLEIC ACID ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE AND TLR7 AGONIST RO7020531 LEADS TO PROLONGED OFFTREATMENT ANTIVIRAL EFFECT IN THE AAV-HBV MOUSE MODEL.
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