jnj0440核衣壳抑制剂

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AASLD2018：在研乙肝新药 JNJ-64530440 可阻断PHH中cccDNA库形成

原创： 略晓薛  肝脏时间  10月20日

乙型肝炎病毒（HBV）衣壳组装是病毒繁殖的关键步骤，并由核心蛋白介导。 由于其在病毒生命周期中的多种功能，病毒核心蛋白成为新型抗病毒治疗有吸引力的目标，并且多个衣壳组装调节剂（CAM）已进入临床试验。 最新研究显示，与核苷（酸）类似物相比，CAM可以阻断cccDNA库的从头形成，这可能转化为改善的治疗结果。 JNJ-64530440（JNJ-0440）是一种新型有效的HBV CAM，目前正在 Phase I 期临床试验（NCT03439488）中进行评估。

在 2018 美国肝病学会（AASLD）年会上，研究人员报道了JNJ-0440 的体外抗病毒活性和作用方式（MOA）。

使用具有HBV核心的重组装配结构域（aa 1-149）和电子显微镜（EM）的尺寸排阻色谱（SEC）来研究JNJ-0440对衣壳组装的影响。在稳定的HBV复制HepG2.117细胞和一组临床分离物（代表HBV基因型A-H）中测试抗HBV活性，在 HepG2细胞中以瞬时HBV 复制方法定量实时PCR（qPCR）作为读数。在HBV感染期间或之后用JNJ-0440处理原代人肝细胞（PHH）。通过qPCR监测细胞培养上清液和细胞内HBV RNA中的HBV DNA。 通过AlphaLISA测定细胞培养上清液中的HBsAg和HBeAg水平。

通过SEC和EM测定，JNJ-0440 诱导形成空的但形态完整的病毒衣壳。在体外环境中，JNJ-0440 是HBV复制的有效抑制剂，HepG2.117细胞的中位EC50为12 nM，基因型A-H 临床分离株的中位EC50为5.4 nM（范围为1.3-111 nM）。

JNJ-0440 在感染的PHHs中抑制复制，EC50为24 nM，当与病毒接种物一起加入时，以剂量依赖的方式阻止PHHs中cccDNA的从头形成。这种保护作用转化为细胞内HBV RNA水平的剂量依赖性降低和细胞培养上清液中HBe-和HBsAg水平的降低。

综上，JNJ-0440 是一种有效的新型复制抑制剂，可在稳定的HBV复制细胞系和HBV感染的PHH中抑制HBV复制。 JNJ-0440在广泛的基因型A-H临床分离株中具有活性，并阻断PHH中cccDNA库的从头形成。

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In Vitro Antiviral Activity and Mode of Action of JNJ-64530440, a Novel Potent Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development

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