名家视点 | 对HBV感染免疫耐受的新认识

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名家视点 | 对HBV感染免疫耐受的新认识

原创： 国际肝病  国际肝病  昨天

编者按：在2018年华夏肝病论坛上，中国工程院院士、北京大学医学部教授庄辉应邀做主题演讲，他从HBV感染免疫耐受命名的由来、命名的争议和定义及患者管理三个方面，全面剖析了对“HBV感染免疫耐受”这个热点话题的最新认识和发展。现将报告的精彩内容整理如下，供大家学习。

庄辉院士
一、HBV感染免疫耐受命名的由来
1972年，Sherlock教授等在《柳叶刀》上发文，首次提出“HBV感染免疫耐受”的概念，认为HBV感染是自限性还是表现为不同程度肝损伤的持续感染，是由T细胞介导的免疫系统决定的，高病毒载量引起的免疫耐受，导致轻微肝损伤或无肝损伤，但病毒持续复制。

1983年，廖运范教授等在《胃肠病学》杂志上发文指出，HBeAg阳性慢性HBV感染患者在转换为HBeAg阴性之前，突然发生生化学和组织学肝炎发作，可能是宿主免疫应答增强导致HBeAg消失。

1985年，廖运范教授团队正式提出将慢性HBV感染分为免疫耐受、免疫清除和残余整合3个时期，相关文章发表于《肝脏病学》杂志上。

2006年，Lok教授团队在《肝脏病学》杂志上发表文章，进一步完善了慢性HBV感染自然史的命名，将其分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带状态和再活动期。其中，免疫清除期和再活动期需要进行抗病毒治疗（见图1）。


图1 乙型肝炎病毒感染自然史

二、关于HBV感染免疫耐受命名的争议
2015年，新加坡的Bertoletti教授和英国的Kennedy教授对慢性HBV感染免疫耐受期的命名提出新的看法。在胎儿早期已存在效应性和调节性免疫应答；新生儿和婴儿可产生病毒特异性T细胞应答；新生儿和婴儿的免疫系统本身并无缺陷；出生时暴露于HBV的新生儿可产生HBV特异性T细胞应答；儿童在1岁内注射乙型肝炎疫苗，可产生免疫应答，因此，他们对免疫耐受的概念提出挑战。

2016年，美国Mason教授等在《胃肠病学》杂志上发表研究论文，对26例慢性HBV感染者（其中9例为免疫耐受期，10例为HBeAg阳性活动性肝炎，7例为HBeAg阴性活动性肝炎）的肝组织和外周血标本检测表明，3组患者均检测到HBV DNA整合、克隆性肝细胞扩增和HBV特异性T细胞，表明在HBV感染的免疫耐受期已经启动免疫应答，有疾病进展，并已启动肝细胞癌（HCC）的发生（因已发生HBV DNA整合）。因此，他们建议将免疫耐受期改名为高复制低炎症期（High Replication，Low-Inflammation Stage，HRLI）。

在同期《胃肠病学》杂志上，发表了两篇意见完全不同的编者述评。其中，德国的Protzer教授赞成修改免疫耐受的命名。他认为：根据临床研究结果，高复制低炎症的“免疫耐受期”患者已经启动HCC的发生，进一步说明对慢性乙型肝炎病期和治疗结局的命名需要修改。而美国的Milich教授则提出不同意见，认为现在尚无足够证据将“慢性HBV感染免疫耐受期”更名为“高复制低炎症期”，“高复制低炎症期”术语是描述性的，但“免疫耐受期”一词解释了高复制低炎症期的机制，因为乙型肝炎主要是免疫介导的，应尽量考虑应用免疫学参数来定义慢性HBV感染的不同分期。

Manson教授对上述两篇编者述评给予答复，提出：① 免疫耐受期患者可有组织学病变和肝纤维化，与免疫活动期患者无区别，因此免疫耐受期HBV感染不一定是良性的；② 免疫耐受期患者有HBV DNA整合，是进展为HCC的最初事件，是宿主DNA高水平损伤的替代指标；③ 免疫耐受期患者有克隆性肝细胞增殖，是HCC的危险因素；④ 免疫耐受期与免疫活动期患者相比，外周抗HBV的T细胞数量无明显区别，说明免疫耐受期可能已存在破坏肝细胞的T细胞。

2017年，廖运范教授团队在《胃肠病学》杂志上提出了他们的看法：“我们以极大兴趣拜读了Mason等的论文和2篇相关的述评，基于现代分子学和免疫学的研究结果，他们对存在已久的免疫耐受期术语是否合适进行了辩论，但尚未达成共识。从临床观点考虑，我们同意Milich教授的意见，免疫耐受期的术语和概念仍然是正确的。”

因此，到目前为止，对HBV感染免疫耐受期命名的争论尚未达成共识。2018年美国肝病学会（AASLD）乙型肝炎指导仍然将慢性HBV感染的自然史分为免疫耐受、免疫活动、非活动和再活动慢性乙型肝炎；而2017年欧洲肝病学会（EASL）乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南则将慢性HBV感染的自然史命名改为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性慢性乙型肝炎和HBsAg阴性期（隐匿性HBV感染）（见图2）。

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三、HBV感染免疫耐受的定义及患者管理
2018年AASLD、2015年亚太肝病学会（APASL）、2017年EASL和2015年我国乙肝防治指南对HBV感染免疫耐受期的定义相似。

AASLD指南对HBV感染免疫耐受期的定义为：HBsAg阳性≥6个月；HBeAg阳性；HBV DNA水平很高（通常>107 IU/mL）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平正常或轻度升高；肝活检或非侵袭性检查显示轻微炎症和无肝纤维化。

APASL指南对HBV感染免疫耐受期的定义增加了“围生期感染”和“可持续10~40年”。

2017年EASL指南将免疫耐受期改称为1期或HBeAg阳性慢性HBV感染，并增加了现代分子生物学和免疫学的描述：有高水平HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增，提示感染早期可能已启动HCC发生，多见于围生期感染者，持续时间较长，与直至年青成年期才显示的HBV特异性T细胞功能有关。

因此，除HBsAg阳性≥6个月，HBeAg阳性，HBV DNA水平很高，ALT和（或）AST持续正常之外，对免疫耐受期或高复制低炎症期定义非常重要的一条标准为：肝活检或非侵袭性检查显示无或轻度炎症和无肝纤维化。但目前常规临床实践中，主要通过上述血清检测结果诊断为免疫耐受期的HBV感染，一般不做肝组织学检查。因此，对临床常规诊断为慢性HBV感染免疫耐受期的患者进行肝组织学检查，发现30%~40%有明显肝组织学病变，这些患者并非是真正的免疫耐受期，这些患者需要抗病毒治疗；另有60%~70%无明显肝组织学病变，是真正的免疫耐受期患者，无需立即抗病毒治疗，但需要定期监测。

随访期间ALT波动者与ALT持续正常者相比，有显著肝组织学病变的比例显著较高：对美国亚裔患者的一项随访研究表明，以40 U/L作为ALT的正常值上限（ULN），随访期间ALT持续正常者和ALT持续波动者有显著肝组织学病变的比例分别为25%和48%，有显著差异（P=0.019）。

我国广州一项研究对516例HBeAg阳性慢性HBV感染患者的肝活检结果进行分析表明，ALT持续正常、1~2×ULN和>2×ULN组有显著肝脏炎症（≥A2）的患者比例分别为1.2%、23.8%和51.1%，有显著肝纤维化（≥F2）的患者比例分别为49.4%、69.8%和81.6%。

无论ALT波动或正常，高年龄组患者有显著肝组织学病变的比例高于年轻患者。对美国亚裔患者的一项随访研究表明，在年龄≤35岁的患者中，ALT持续正常和ALT波动组有显著肝组织学病变的比例分别为0%和22%；在年龄为36~50岁的患者中，ALT持续正常和ALT波动组有显著肝组织学病变的比例分别为22%和42%；在年龄>50岁的患者中，ALT持续正常和ALT波动组有显著肝组织学病变的比例则分别高达45%和69%。以30 U/L和19 U/L分别作为男性和女性ALT的ULN，进行亚组分析的结果也获得类似结果。HBV感染免疫耐受期患者，年龄较大是肝组织学显著病变的预测因素，年龄>35岁或ALT波动患者有显著肝组织学病变的比例明显升高。

最近发表的韩国一项研究表明，与免疫活动期（ALT水平≥80 U/L）治疗组相比，轻度活动期（ALT水平为1~2×ULN）未治疗组和免疫耐受期（男性ALT水平< 30 U/L，女性ALT水平< 19 U/L）未治疗组患者的累积HCC、死亡或肝移植发生率显著升高（P值均<0.001）。以免疫活动期治疗组作为参比，免疫耐受期未治疗组患者发生HCC和死亡或肝移植的风险比（HR）分别为2.23（95%CI：1.38-3.61，P=0.001）和2.73（95%CI：1.54-4.84，P=0.001），轻度活动期未治疗组患者发生HCC和死亡或肝移植的风险进一步升高，HR分别为3.23（95%CI：2.28-4.57，P<0.001）和3.21（95%CI：3.07-4.95，P<0.001）。因此，对有明显肝组织学病变的免疫耐受期患者进行抗病毒治疗，可降低HCC发生率和病死率。

对慢性HBV感染免疫耐受期患者进行肝纤维化或肝脏损伤程度的评价，对制定管理策略非常重要。我国香港中文大学Wong推荐的对慢性HBV免疫耐受期患者的管理流程为：对年轻患者（<30岁）定期监测，对年长（≥30~35岁）或者有HCC家族史的患者，进行肝纤维化评价，如果无明显肝纤维化（F0~1），可以定期监测，如果有明显肝纤维化（F2~4），则进行抗病毒治疗（见图3）。

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希腊雅典国立卡波德兰大学医学院Vlachogiannakos和Papatheodoridis推荐的HBV感染免疫耐受期患者的管理流程为：对于持续ALT<ULN且HBV DNA≤20 000 IU/mL的患者，定期监测，对于持续ALT≤ULN且HBV DNA>20000 IU/mL的患者，如果年龄<30岁，可以定期监测，如果年龄≥30岁，应予以治疗，如果年龄<30岁，则进行肝瞬时弹性成像检查，如>9 kPa，则进行抗病毒治疗；如<9 kPa，则进行定期监测（见图4）。

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根据临床研究结果，高复制低炎症的“免疫耐受期”患者已经启动HCC的发生，。有时候真该庆幸自己还活着

hchu

newchinabok 发表于 2018-12-12 00:33
根据临床研究结果，高复制低炎症的“免疫耐受期”患者已经启动HCC的发生，。有时候真该庆幸自己还活着 ...

所幸，现在能做到低复制低炎症