肝胆相照论坛

标题: AASLD2018[453]前瞻性，开放标签，剂量 - 升级， GC1102的单中心 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2018-10-22 16:29 标题: AASLD2018[453]前瞻性，开放标签，剂量 - 升级， GC1102的单中心

453
A Prospective, Open-Label, Dose-Escalation,
Single-Center, Phase 1 Study for GC1102, a
Recombinant Human Immunoglobulin for
Chronic Hepatitis B Patients
Hye Won Lee1, Jun Yong Park2, Taegon Hong3, Min Soo Park4
and Sang Hoon Ahn2, (1)Department of Internal Medicine,
Yonsei University College of Medicine, (2)Yonsei Liver Center,
Severance Hospital, (3)Department of Clinical Pharmacology,
Yonsei University College of Medicine, (4)Department of
Pediatrics, Yonsei University College of Medicine
Background: Existing treatment with antiviral drugs
eliminates hepatitis B virus (HBV) DNA but not hepatitis B
surface antigen (HBsAg). GC1102 is a recombinant human
hepatitis B immunoglobulin and expected to boost therapeutic
effects by improving the sustained virological response
through reduction of the blood HBsAg level. This study aimed
to evaluate the safety and efficacy of GC1102 with single
and multiple intravenous administrations in chronic hepatitis
B (CHB) patients. Methods: This study was designed as a
prospective, open-label, sequential group dose-escalation,
and single-center study in treatment groups. There were two
groups with single administration (Part A, n=24) and multiple
(4 times of weekly) administrations (Part B, n=29) of GC1102,
which had 80,000 IU, 120,000 IU, 180,000 IU, and 240,000
IU, to CHB patients who had ≤1,000 IU/mL serum HBsAg.
The period of treatment and observation for each subject was
4 weeks for Part A and 7 weeks for Part B. Results: According
to the result of analysis on safety and tolerability, no dose
limiting toxicity has occurred at all doses so it is considered
favorable. No adverse drug reaction was observed up to
the 120,000 IU group of both Part A and B. A few adverse
events (flushing, nausea, and dizziness) were observed in
the 240,000 IU group and all are mild and transient. HBsAg
loss occurred in 12.5% (1/8) in the 80,000 IU group and
22.2% (2/9) in the 240,000 IU group of Part B. And HBsAg
titer was dramatically declined after each administration and
increased value at 28 days after except for 3 subjects who
experienced HBsAg loss. Conclusion: The tolerability and
safety of GC1102 are considered favorable in CHB patients.
Concomitant administration of GC1102 and antivirals is
expected to have durable efficacy in patients with HBsAg titer
≤1,000 IU/mL and to increase a functional curative chance in
CHB patients.
Disclosures:
Sang Hoon Ahn – Green Cross Corp.: Grant/Research Support
The following people have nothing to disclose: Hye Won Lee, Jun Yong Park
Disclosure information not available at the time of publication: Taegon Hong,
Min Soo Park

作者: StephenW 时间: 2018-10-22 16:29

453
前瞻性，开放标签，剂量 - 升级，
GC1102的单中心，第1阶段研究，a
重组人免疫球蛋白
慢性乙型肝炎患者
Hye Won Lee1，Jun Yong Park2，Taegon Hong3，Min Soo Park4
和Sang Hoon Ahn2，（1）内科，
延世大学医学院，（2）延世肝脏中心，
Severance医院，（3）临床药理学系，
延世大学医学院，（4）系
延世大学医学院儿科学
背景：现有抗病毒药物治疗
消除乙型肝炎病毒（HBV）DNA但不消除乙型肝炎
表面抗原（HBsAg）。 GC1102是重组人
乙型肝炎免疫球蛋白有望促进治疗
通过改善持续病毒学应答的作用
通过降低血液HBsAg水平。这项研究旨在
用单一的方法评估GC1102的安全性和有效性
和慢性肝炎的多次静脉给药
B（CHB）患者。方法：本研究设计为
前瞻性，开放标签，序贯组剂量递增，
和治疗组的单中心研究。有两个
单次管理的组（A部分，n = 24）和多个
（每周4次）GC1102给药（B部分，n = 29），
它有80,000 IU，120,000 IU，180,000 IU和240,000
IU，对于血清HBsAg≤1,000IU/ mL的CHB患者。
每个受试者的治疗和观察期是
A部分为4周，B部分为7周。结果：根据
对安全性和耐受性的分析结果，没有剂量
在所有剂量下均已发生限制性毒性，因此需要考虑
有利。直到没有观察到不良药物反应
A组和B组的120,000 IU组。有些不利
观察到事件（潮红，恶心和头晕）
240,000 IU组，都是温和而短暂的。乙肝表面抗原
在80,000 IU组中，损失发生在12.5％（1/8）和
B部分240,000 IU组中22.2％（2/9）和HBsAg
每次给药后，效价急剧下降
除了3名受试者外，在28天后增加值
经历过HBsAg损失。结论：耐受性和
GC1102的安全性被认为对CHB患者有利。
同时给予GC1102和抗病毒药物是
预计HBsAg滴度患者具有持久疗效
≤1,000IU/ mL并增加功能性治愈几率
CHB患者。
披露：
Sang Hoon Ahn - Green Cross Corp。：资助/研究支持
以下人士无需透露：Hye Won Lee，Jun Yong Park
发布时无法提供的披露信息：Taegon Hong，
Min Soo Park

作者: StephenW 时间: 2018-10-22 16:50

我们是否拥有能治愈某些患者所需的一切？
1. NUCs或自然降低hbvdna
2.RNAi将HBsAg降低至小于1,000 iu / ml
3. HBIG（或单克隆抗体）+ HBV疫苗

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-22 18:46

解除免疫耐受，

作者: StephenW 时间: 2018-10-22 20:08

这是一项重要的概念验证研究，乙型肝炎免疫球蛋白可降低血清HBsAg水平（在HBsAg <1000 iu / ml 的患者).

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-22 21:25

StephenW 发表于 2018-10-22 20:08
这是一项重要的概念验证研究，乙型肝炎免疫球蛋白可降低血清HBsAg水平（在HBsAg ...

中和作用

作者: StephenW 时间: 2018-10-22 21:50

回复齐欢畅的帖子

不错. 免疫球蛋白注射后, 血清HBsAg明显降低, 这一定是中和作用. 28天后，HBsAg水平升高.
但在3名患者中, 血清HBsAg降低达到零, 28天后, HBsAg水平没有升高.

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-22 22:07

StephenW 发表于 2018-10-22 21:50
回复齐欢畅的帖子

不错. 免疫球蛋白注射后, 血清HBsAg明显降低, 这一定是中和作用. 28天后，HBsAg水平升 ...

如果用replicor或者arohbv降低表抗，当表抗降低后，再用免疫球蛋白降低表抗，直到表抗全部为零，这样表抗的免疫抑制作用就有可能解除，同时，表抗和免疫球蛋白的结合体又是一种很好的抗原，可能促进t细胞免疫的发生，这种抗原抗体复合体可能是乙肝t细胞免疫的一种促进物质，可以促进干扰素分泌。
我的理解是这样的，抛砖引玉。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-22 22:09

我曾经看到过这样的文献，老医生用乙肝疫苗和免疫球蛋白治病。
就是用免疫球蛋白和乙肝疫苗去刺激免疫系统，不知道我这么理解是否正确。可能高手在民间吧。

作者: StephenW 时间: 2018-10-23 11:02

回复齐欢畅的帖子

"表抗和免疫球蛋白的结合体又是一种很好的抗原，可能促进t细胞免疫的发生"

这是很难知道. 记得YIC, YIC 也是酵母(yeast)生产的HBsAg / HBsAb复合物, 其疫苗效果需要佐剂(adjuvant). 似乎所有疫苗都需要佐剂（刺激免疫系统）才有效.

因此，当肝细胞产生的血清HBsAg为零时，这些HBsAg / HBsAb复合物能否诱导 B-细胞(B- cell)产生HBsAg 和诱导 T-细胞(T - Cell)产生 CD8 + T细胞还是未知的.

还记得婴儿出生时, 他们同时接受HBIG（HBsAb）和第一剂HBV疫苗（HBsAg），但通常在不同位置注射. 这不是相反的吗？免疫学真的是很复杂，我们仍然不知道很多事实.

作者: StephenW 时间: 2018-10-23 11:15

回复齐欢畅的帖子

"老医生用乙肝疫苗和免疫球蛋白治病"

这我以前没有听说过的. 但昨天的消息:

多剂量的乙型肝炎重组疫苗用于低表面抗原水平的慢性乙型肝炎患者：一项初步研究
http://hbvhbv.info/forum/thread-1712411-1-1.html

是一个惊喜. 这是我所知道的第二个临床试验，显示普通HBV疫苗可以降低血清HBsAg并导致功能性治愈. 尽管上述临床试验强调了患者HLA基因变异所起的作用, 其数据还表明ALT水平上升, 表明当HBsAg水平低时，疫苗可能引起免疫反应.

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-23 11:58

抗原的变化可以对免疫系统形成一个刺激，从而有功能性治愈的可能。

作者: sky8989 时间: 2018-10-23 12:42

宿主的免疫系统要清除乙肝病毒。然而一旦清除不了，免疫系统就走上了作死的不归路。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-23 13:16

sky8989 发表于 2018-10-23 12:42
宿主的免疫系统要清除乙肝病毒。然而一旦清除不了，免疫系统就走上了作死的不归路。 ...

敌强我弱

作者: StephenW 时间: 2018-10-23 13:38

回复 sky8989 的帖子

宿主的免疫系统,如果过度活跃或失控会对器官造成严重损害并导致死亡.但在大多数情况下，免疫系统是自我限制的(self-limiting).

免疫系统具有各种控制机制，如检查点（PD1），Tregs细胞等等. 同时，免疫系统可以清除受感染的细胞通过杀死或不杀死受感染的细胞。最明显的证据是急性乙型肝炎的自我治愈 - 100％的肝细胞可能被感染，病毒载量非常高，ALT达到1000 iu / L 以上. 但大多数感染的肝细胞未被杀死，只有极少量感染的肝细胞被杀死，导致ALT升高.

作者: sky8989 时间: 2018-10-23 13:40

回复齐欢畅的帖子

大家要乐观，等待11月9号的肝脏会议报告进展

作者: sky8989 时间: 2018-10-23 13:49

回复 StephenW 的帖子

主要担心最终的肝硬化和肝癌。乙肝患者和乙肝病毒携带者是这两种病的高发病率人群

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-23 21:02

StephenW 发表于 2018-10-23 13:38
回复 sky8989 的帖子

宿主的免疫系统,如果过度活跃或失控会对器官造成严重损害并导致死亡.但在大多数情况 ...

免疫细胞分泌干扰素就可以在不杀死肝细胞的前提下清除病毒，我猜是干扰素可以抑制cccdna的复制，但总感觉很神秘的样子。但这种机制才是杀灭病毒的关键，溶解细胞是一种同归于尽的策略。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-24 12:04

结论：耐受性和
GC1102的安全性被认为对CHB患者有利。
同时给予GC1102和抗病毒药物是
预计HBsAg滴度患者具有持久疗效
≤1,000IU/ mL并增加功能性治愈几率
CHB患者。

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)