乙肝病毒治疗方法综述

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图2
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乙肝病毒复制和抑制机制的示意图。病毒复制从病毒粒子附着到肝细胞表面受体hNTCP开始。这一步可以通过进入抑制剂如myrcludex b来阻断。进入后，病毒粒子释放到细胞质中，核衣壳进入细胞核，rcDNA进入细胞核，cccDNA形成。新的cccDNA的形成，或者已经形成的cccDNA的维持理论上可以被小分子抑制剂或基因编辑技术(如CRISPR/Cas9)所破坏。病毒mRNA和基因组前RNA由cccDNA转录。抑制转录抑制病毒基因表达。HBV DNA也被整合到宿主染色体中。分泌抑制剂可以阻止HBsAg的释放，而HBsAg与病毒复制周期无关。衣壳效应物/抑制剂可以误导正确的核衣壳形成，而核苷类似物可以抑制核衣壳内的逆转录。分泌抑制剂随后可以抑制包膜病毒粒子的释放。最后，治疗性疫苗和TLR激动剂等免疫调节剂可以增强对慢性乙型肝炎的免疫应答
cccDNA的基因组织非常复杂，7种病毒蛋白的多个重叠开放阅读框架(ORFs)代码:pgRNA作为病毒聚合酶介导的逆转录和rcDNA后续合成的模板。HBV的另一个基因产物是核心蛋白，也称为乙肝核心抗原(HBcAg)，它形成了病毒核衣壳。核心蛋白(乙肝e抗原，HBeAg)，是一种蛋白质水解处理的病毒蛋白，通常从感染细胞分泌，可作为疾病分期的标志。8种病毒表面蛋白S、M、L(分别根据大小大小命名)由S基因编码，其中S由S mRNA翻译，M由preS2 + S mRNA翻译，L由preS1 + preS2 + S mRNA翻译。所有不同长度的表面蛋白统称为HBsAg。最后，cccDNA还对病毒蛋白X (HBx)进行编码，这是一种非结构蛋白，可能作为转录转激活因子并在调节病毒基因表达中发挥作用。
一旦所有的病毒蛋白都被合成，包含rcDNA的核衣壳就形成了，它可以通过细胞分泌途径被释放，成为一个包膜的传染性病毒粒子。或者，核衣壳可以循环回到细胞内的细胞核，通过最近合成的rcDNA来补充cccDNA库。这样，即使在无可见病毒血症的情况下，cccDNA也可以维持。此外，cccDNA可以保持休眠很长一段时间，仅在最初感染后数年或数十年才被转录激活。尽管针对乙肝病毒复制已经开发了几种治疗策略，但作为一种惰性的、高度稳定的微型染色体，靶向或消除cccDNA已被证明具有挑战性。通过这种方式，cccDNA的消除，或者至少是转录控制，是寻找慢性乙型肝炎治愈方法的核心。
理论上，病毒复制周期的任何一个步骤都可能成为抗病毒治疗的靶点(图2)。10迄今为止，最成功的靶点是pol的逆转录活性。干扰素(IFN)治疗在抑制病毒复制方面也取得了一定的成功。治疗研究的其他领域包括靶向核心/衣壳蛋白、mRNA转录和cccDNA的稳定性和形成。除了基因表达靶向技术，如CRISPR/Cas9和小干扰RNA (siRNA)，一些旨在增强对CHB感染的先天和适应性反应的免疫调节策略也在研究之中。下面几节将更详细地介绍这些发展中的新战略及其行动机制。

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批准的治疗HBV感染的方法
CHB治疗的目标是通过预防肝硬化和终末期肝病的风险来提高生存率，提高生活质量。11、12几种治疗CHB感染的方法已被批准(图1B)。从历史上看，长期拉米夫定(LAM)治疗，HBV DNA抑制导致肝硬化失代偿和HCC减少(图1C)。因此，达到HBV DNA清除允许减少死尸炎症和减少纤维化进展的风险。目前2主要治疗策略批准HBe抗原检测阳性(e抗原+ ve)和抗原-(e抗原检测ve)患者(表1)。这包括有限疗程的干扰素α干扰素(干扰素α应承担)/聚乙二醇(PEG量干扰素),或者与核苷类似物长期维持治疗(NAs)。
表1。PEG‐IFN和核苷类似物的优缺点
钉IFN核苷类似物
优点:持续时间短，效果好
更高的HBs损失率和/或血清转化率良好的耐受性
没有阻力口服
缺点:耐受性差，寿命长
中等疗效长期毒性未知
不良事件风险成本
皮下注射
1年钉IFN应承担提供潜在的治疗乙型肝炎病毒感染的免疫控制,较高的e抗原血清转化和停止治疗后病毒抑制的可能性,损失的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)相当比例的患者保持察觉乙肝病毒DNA(图3)然而,.15-19挂钩的干扰素是由皮下注射和与耐受性差和抑郁症的风险。此外，PEG‐IFN在肝硬化失代偿患者、自身免疫性疾病患者和孕期禁用