新药研发创新 乙肝五年内有望治愈

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9病成医 发表于 2018-4-15 23:10
前几年，交流版发帖子比这个版的多几倍，如今，还不如这个版的帖子多了。莫非跟本人一样，来这个版寻找希望 ...

不是，交流版帖子多，这版都是重复来重复去

newchinabok

MP4 发表于 2018-4-16 05:27
不是，交流版帖子多，这版都是重复来重复去

你滥发还少呀？

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newchinabok 发表于 2018-4-16 07:35
你滥发还少呀？

你自己统计下最近你发多少了？我讲重复来重复去说的就是你，来来去去都是那个几药，你还要不要脸？还敢说我滥发？去照照镜子！

newchinabok

MP4 发表于 2018-4-16 07:56
你自己统计下最近你发多少了？我讲重复来重复去说的就是你，来来去去都是那个几药，你还要不要脸？还敢说 ...

我发的是更详细的数据，对驴弹琴，我发的你懂么？你发的癌信息，有多少点击率，你没看么？

newchinabok

今天又逗了你玩了一下，算了不和你互动了，拜拜！改天心情好再和你互动，哈哈。

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newchinabok 发表于 2018-4-16 08:26
我发的是更详细的数据，对驴弹琴，我发的你懂么？你发的癌信息，有多少点击率，你没看么？ ...

你水平这么烂就别说得你很懂似的
得癌的并不多，可是得了就是要命的，根本就不用在意那点击率。

有亿

这里基本都是乙人，相互的理解，和睦为好。

齐欢畅

2017-02-13 18:44 乙肝
生物治疗目前成为令人瞩目的焦点。2016中国生物治疗大会在深圳召开，中国科学院院士、著名肝病和艾滋病专家王福生教授表示，未来我国生物产业发展前景广阔。



“对慢性乙肝的治疗，目前最主要的新进展和成果，就是临床上医生有抗病毒药物进行治疗，能够把患者体内病毒复制控制住，这很重要。”王福生院士告诉记者，通过药物治疗把乙肝病毒复制有效抑制后，肝脏的炎症、病理变化就减轻了，这是一个重大的进展。但这种治疗方法尚有不足，病人体内还有大量的表面抗原和病毒库存在，这两个问题不解决，病人就需要接受长期抗病毒治疗。

慢性乙肝并非没有治愈的可能。王福生表示，最大的瓶颈就是能不能把体外建立有效的抗病毒免疫细胞移植到病人体内去，同样有效地发挥免疫抗病毒作用，这是当前需要解决的关键问题。如果把这个问题解决了，那么乙肝可能通过生物治疗方法，也就是特异性免疫治疗方法来治愈。



随着丙型肝炎在欧美国家的临床治愈变成现实，国际研究机构和药厂正逐渐聚焦在乙肝的研究上。“科学家和研究人员期望研制出有效的药物，彻底解决病人体内的乙肝表面抗原和病毒库的问题，如果这类药研制出来，再与现有的抗病毒药物联合治疗，那么离乙肝治愈这个目标就越来越近。” 王福生透露，目前欧美国家该类新药的研制有的已经进入临床一期、二期研究，有的进入三期研究。“伴随着生物技术的不断发展，慢性乙肝在不远未来一定可以实现治愈的目标。”

与一亿乙肝战友分享你的故事，为乙肝战友发声!

齐欢畅

乙肝在研新药机制与潜力分析，下一个重磅有望五年内面世

室內设计
百家号01-0514:44
全球大约有2.57亿乙肝（HBV）患者，近50%集中在11个国家，包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是，目前批准的乙肝法标准治疗方案（standard of care，SOC）仅限于核苷或核苷类似物（抑制病毒聚合酶），还有注射干扰素α（刺激免疫系统对感染的反应）。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈，导致患者需要长期服药，可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法，使患者的生活质量尽早得到改善。今年的7月28日 “世界肝炎日”，我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，数据显示，一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是，需要多少组合，哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留，科学家仍在探索当中。本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点，分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus，强生（Johnson & Johnson），Replico和AssemblyBiosciences的研发管线和策略。令人期待的是，接下来的18个月内，这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据，我们有望看到单个作用机制（MOA）添加到标准疗法的试验数据出炉。同时，这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法（鸡尾酒疗法）做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。抗乙肝病毒药物的作用机制HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳（capsid）组成，其容纳松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。一旦病毒进入肝细胞，衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA，宿主细胞的酶将其转化为cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以转录）。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白，包括衣壳蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌，导致使宿主的免疫系统崩溃。

▲HBV病毒结构（图片来源：Antimicrobe.org）核苷类似物由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物，如Gilead Sciences的Viread（替诺福韦），能减少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循环DNA（cccDNA）在肝细胞中的储备；也不会对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。因此，一旦治疗停止或中断，病毒又会重新爆发。

▲现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制（图片来源：Replicor官网）因此，治愈乙肝需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应；同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；形成抑制和消除cccDNA。Arbutus：全面进攻Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁，该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发，该药2013年一经上市，彻底改变了丙肝的治疗历史。（详细阅读："公共卫生最重要成就之一"是怎么诞生的？）

▲Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献（图片来源：iupac.org）现在，Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维，开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线，涵盖治疗乙肝病毒的四个机制，包括抗HBV病毒复制，免疫再激活和消除cccDNA。ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物，这是一种脂质纳米颗粒（LNP）配制的RNAi疗法，目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的会议上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上，其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列，以每两周一次的给药方式，维持一年。

▲Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线（图片来源：Arbutus官网）AB-423是一种衣壳抑制剂（capsid inhibitor 1.0），正在临床1期试验，2期临床试验预计将于本年开始。去年11月，Arbutus公司在美国肝脏研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）会议上提交的临床前资料显示，AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA，以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳，就可以延缓病毒复制。AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂，有望今年进入临床。AB-452是小分子RNA去稳定剂（destabilizer），计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月，该公司宣布与SpringBank制药公司合作，进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合，阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和，随后释放干扰素。Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂，以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验，目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性，Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。明年，我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为：“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率，减少治疗持续时间，对患者产生重大影响的乙肝新药。”强生：合作开发

强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验，另一种在1期临床。2015年，强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 （JNJ-379）处于1期临床。去年11月份的AASLD会议，强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据，显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为，HBV RNA是cccDNA的模板，这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示，JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

▲强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制（图片来源：AASLD）强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中，Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂（UNA）寡聚体，靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。在免疫刺激方面，强生正在开发TLR7激动剂（2016年从Sino公司获得许可）触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示，这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放，可以缓解T细胞衰竭，但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用，包括流感样症状，使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据，并计划在今年开始1期临床。强生公司还有一个早期临床前疫苗项目，将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中，然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。Replicor和Assembly ：少即是多Replicor和Assembly Biosciences公司都认为，鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸;然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。

▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白（capsid）与SOC相结合可能已经足够，因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。

▲Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM（图片来源：Assembly官网）Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果，早日上市，帮助人类攻克乙肝这个顽疾！

newchinabok

齐欢畅 发表于 2018-4-16 21:15
乙肝在研新药机制与潜力分析，下一个重磅有望五年内面世

室內设计

ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。很有意思的假设