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标题: EASL2018：新型强力HBV衣壳调节剂能降低乙肝HBeAg和cccDNA [打印本页]

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作者: newchinabok    时间: 2018-4-4 13:00     标题: EASL2018：新型强力HBV衣壳调节剂能降低乙肝HBeAg和cccDNA



EASL2018：新型强力HBV衣壳调节剂能降低乙肝HBeAg和cccDNA
原创 2018-04-04 略晓薛 肝脏时间
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在慢性乙肝病毒感染者中根除HBV的主要障碍是消除cccDNA，这是现有抗病毒药物无法解决的。安全，有效的药物，即使在潜在出现耐药变异的情况下，与现有的抗病毒药物联合使用而达到使cccDNA不稳定的目标，可以赋予功能性治愈或根除HBV。

美国艾默里大学医学院等研究机构研究人员在2018欧洲肝病学会年会（EASL2018）上发表了一项评估新型、强力HBV衣壳效应物GLP-26阻断HBV野生型或HBV核心T109I突变体转染的HepNTCP-DL细胞中cccDNA形成和HBeAg产生能力的研究结果。T109I突变体存在于约1.2％的基因型B序列中，并且对NV-010-001和BAY 41-4109衣壳效应子均显示出耐药性(Klumpp et al., PNAS 2015)。

在加入抗病毒药物3天之前转染HepNTCP-DL细胞18小时，纯化总核酸，并通过实时PCR扩增cccDNA。通过EIA测量HBeAg抗原产量。此外，在HepAD38细胞中也进行了GLP26与ETV的药物 - 药物联合用药，并观察对HBV DNA复制和其他病毒相关参数的影响。

在用野生型HBV转染的HepNTCPDL细胞中，GLP-26或GLS4均使HBeAg的分泌降低，其EC50值分别为0.7和1.7μM。与野生型相比，核心T109I突变体对GLP26相比GLS4对HBeAg产生的抑制更敏感，其中EC50值的倍数变化分别为0.7和2.4。

此外，T109突变体对GLP-26相对于GLS4对cccDNA形成/扩增的抑制也更敏感，GLP-26降低了1.5 log，而GLS4没有影响。两种衣壳效应物对pgRNA或sRNA没有影响，GLS4降低野生型和T109I转染细胞中的HBs抗原产生，而GLP-26则没有。恩替卡韦与 GLP-26 的联合降低了T109I突变体的cccDNA扩增，而GLS4没有影响。 GLP-26与ETV的双重联合导致强烈的协同抗病毒作用，在HepAD38系统中加权平均组合指数值（CIwt）为0.4。

这些数据表明：（1）GLP-26和GLS4表现出对野生型病毒的HBeAg产生的类似阻断，（2）是GLP26而不是GLP4针对突变核心T109I的cccDNA形成和HBeAg产生能有效抑制剂， 3）在HepAD38系统中，是GLP-26而不是GLS4表现出与ETV的协同活性，减少了HBV DNA复制。这些数据强调了GLP-26对HBV耐药变异体的应用，以及其与现有抗病毒药物的联合应用。总之，与GLP-26的联合可以代表阻断cccDNA形成朝向功能性治愈或彻底治愈HBV的串联机制。

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作者: 齐欢畅    时间: 2018-4-4 19:32

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作者: Hepbest    时间: 2018-4-6 17:57

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