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拉斯克奖大牛发现全新抑癌蛋白，有望突破肝癌诊疗的瓶颈 | 科学大发现
转自：原创 2018-03-22 代丝雨 奇点网http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MjA2MDI5OQ==&mid=2659477743&idx=1&sn=a6332ecae0f0f05e6218d4973cf1073e&chksm=84fbbd8bb38c349d17b3da4ab88376d963380b96fbd982b1daa14d0e6a8c596b815648a1badb&scene=0#rd
在癌症这个杀手家族中，肝癌可以排得上全球老二了。在我国，肝癌也是高发癌种，而且由于其发病隐匿、疾病进展快，患者的预后极不乐观，新的诊疗方法迫在眉睫。
本周的《自然》杂志上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学的研究，Michael N. Hall带领的研究团队发现了一种全新的抑癌蛋白LHPP，这种蛋白的丧失促进了肿瘤的生长，增加LHPP表达则能够有效抑制癌细胞增殖并阻止肝功能损伤[1]！除此之外，LHPP水平也与疾病负担和患者预后有关，研究者认为可以作为诊断和预后的生物指标。
本项研究的通讯作者Michael N. Hall，也是雷帕霉素靶蛋白（TOR）信号通路的发现者
在原发性肝癌中，90%属于肝细胞癌（HCC）[2]，而50%的肝细胞癌又都涉及mTOR信号通路[3]。研究者通过特异性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路，改造小鼠在6周大时出现肝肿大，20周则完全发展为肝细胞癌。经过对小鼠肝脏的分子特征分析，这种小鼠肝癌特征几乎与人类肝癌特征一样[4,5]。研究者把这种小鼠叫做L-dKO小鼠。
L-dKO小鼠（右）会自发生长肝细胞癌
随后，研究者对20周大的L-dKO小鼠的肿瘤组织和正常的健康小鼠肝组织进行了蛋白质组学分析，涉及4500种蛋白。功夫不负苦心人，研究者最终筛选出了一种差异很大的蛋白——LHPP。这种蛋白在健康组织中可以正常表达，在癌组织中却几乎不存在。
经过免疫组化方法验证，LHPP是一种组氨酸磷酸酶，也就是从蛋白中解除磷酸基团的酶。此前发现了唯二两种在哺乳动物中相关的酶是NME1、NME2（也称为NDPKA、NDPKB）。这是两种磷酸激酶，相应地，在肝癌组织中表达有所升高。
研究者分别对不同癌症发展阶段的小鼠进行了蛋白表达分析，发现随着癌症的发展，LHPP表达逐渐降低、乃至消失，同时NME1、NME2则与mTOR一同保持着很高的水平。而肿瘤周边的非癌组织中，LHPP水平正常。另一方面，癌组织的磷酸化水平则整体升高了。
癌组织和非癌组织中各蛋白水平的比较
但是这也不能说明LHPP在肝癌发展中到底处于怎样的地位，到底是因是果？于是研究者利用腺病毒转染，重新将LHPP基因导入了L-dKO小鼠中。在小鼠8周大时，通过尾静脉注射，确保小鼠中LHPP蛋白会过量表达。
在小鼠20周大时，研究者对小鼠肝脏进行了检测，结果很令人惊讶！导入了LHPP基因的小鼠肝脏肿瘤数量、大小都大大降低！研究者还对小鼠的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸盐脱氢酶（LDH）等肝损伤特征指标进行了检测，结果也显示，LHPP蛋白对肝功能有良好的保护作用。
这足以说明LHPP是一种新的抑癌蛋白！
转染LHPP的小鼠明显肿瘤数量较少，体积也较小。小鼠实验毕竟是小鼠实验，LHPP的抑癌作用在人类中是否也存在呢？研究者分析了20例肝细胞癌患者的组织样本，并和它们自己的非癌组织样本进行对比，发现癌组织中的LHPP水平有了大幅度的下降。
在小鼠实验中，LHPP的水平既然会随癌症发展变化，那么是不是说明LHPP水平可能与临床指标有关呢？对前人公布的研究数据[6]进行二次分析，研究者发现，与小鼠研究一致，低LHPP表达与更重的疾病负担、更短的生存期有关！低LHPP表达患者的中位生存期足足减少了近两年！
无病生存期（上）和整体生存期（下）
研究者也分析了癌症基因图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）的数据，包括49种LHPP突变，其中24.5%发现于食管癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症。这些突变的形式均属于功能缺失型突变。这项数据也再次说明LHPP是一种抑癌基因[7]。除此以外，也曾有研究者发现LHPP与口腔癌、咽喉癌、急性淋巴细胞白血病有关[8,9]。
以上研究数据表明，LHPP是一种新发现的抑癌蛋白，它的缺失会导致整体蛋白组氨酸磷酸化增加，并进一步促进癌症的发展和其他疾病。
至于为什么组氨酸磷酸化会与癌症有关呢？研究者检测的组氨酸磷酸化蛋白质包括关键的DNA复制因子、p53抑制剂、以及会诱发突变的胞苷脱氨酶等等与癌症相关的蛋白。缺乏LHPP导致的整体磷酸化增加，很有可能就激活了有重要功能的通路，自然很容易导致癌症发生了。
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/nature26140
[2] Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers 2,16018–16023 (2016).
[3] Schulze, K. et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat. Genet. 47,505–511 (2015).
[4] Kenerson, H. L. et al. Akt and mTORC1 have different roles during liver tumorigenesis in mice. Gastroenterology 144, 1055–1065 (2013).
[5] Guri, Y. et al. mTORC2 promotes tumorigenesis via lipid synthesis. Cancer Cell 32, 807–823 (2017).
[6] Makowska, Z. et al. Gene expression analysis of biopsy samples reveals critical limitations of transcriptome-based molecular classifcations of hepatocellular carcinoma. J. Pathol. Clin. Res. 2, 80–92 (2016).
[7] Vogelstein, B. et al. Cancer genome landscapes. Science 339, 1546–1558(2013).
[8] Vijayakrishnan, J. et al. A genome-wide association study identifes risk loci for childhood acute lymphoblastic leukemia at 10q26.13 and 12q23.1. Leukemia 31, 573–579 (2017).
[9] Lesseur, C. et al. Genome-wide association analyses identify new susceptibility loci for oral cavity and pharyngeal cancer. Nat. Genet. 48, 1544–1550 (2016).
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发表于 2018-3-22 23:46
