前沿 | Nature子刊：CAR-T细胞扩增效率有望提高10倍

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2018-01-23
更多资讯去年是CAR-T疗法的元年——这种突破性疗法让一名又一名癌症患者绝处逢生，将一个个“死亡判决”，转变为了一个个生命奇迹。两款CAR-T疗法的问世，也揭开了癌症治疗的新纪元。

▲全球第一个接受CAR-T疗法的小女孩，已经多年无癌（图片来源：NIH）

但获批上市并非这类疗法的研发尽头。研究人员们清楚地知道，此类疗法尚有不小的瓶颈。从流程上看，研究人员需要先从患者体内分离出免疫T细胞，然后送往实验室，引入针对癌细胞表面抗原的受体。随后，研究人员们使这些引入新基因的T细胞大量扩增到百万级的数量，再输回到患者体内治疗癌症。

这里的限速步骤在于，T细胞的体外扩增步骤耗时费力。在人体内，T细胞的扩增需要抗原呈递细胞（antigen-presenting cell ，APC）的协助。这类细胞会在合适的时间，对T细胞进行多步刺激。但在体外扩增中，科学家们却不能很好地模拟APC细胞对T细胞的激活。

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▲本研究的通讯作者David J Mooney教授（图片来源：哈佛大学）

这一现象有望得到彻底的改变！近日，《自然》子刊《Nature Biotechnology》上在线刊登了一篇足以让所有关注细胞疗法的人都为之振奋的研究：来自哈佛大学Wyss研究所的David J Mooney教授与其团队开发了一种用生物材料制成的支架。它能在体外模拟APC的功能，让T细胞的扩增更为有效。如果能进一步应用于临床，我们将有望缩短CAR-T疗法的制造流程，让它尽快来到罹患急性血液癌症的患者身边，进行治疗。

为了制造这种支架，研究人员们首先在多孔的硅制棒状材料中填入了白细胞介素2（IL-2），这是一类由APC产生的因子，能延长T细胞的寿命。随后，研究人员在这些硅制小棒的外部覆上了脂质双分子层，模拟APC的细胞膜。再之后，他们添加上了能激活T细胞的多种抗体。在培养皿中，这些小棒能随机地自动组成支架结构，让T细胞能自由在支架中运动和扩增。

▲该支架的电镜结构（左），以及附着在支架上生长的T细胞（右图蓝色）（图片来源：Wyss Institute at Harvard University）

这一看似简单的设计，却取得了很好的效果。与当下常规的体外扩增技术相比，这些模拟APC的支架效率惊人。“在一次使用后，模拟APC的支架能让小鼠和人类的原代T细胞扩增提高2-10倍！”该研究的第二作者、研究生David Zhang说道：“这款支架的另一个好处是能让我们对T细胞的亚群进行微调，来产生想要的免疫反应。将来，这会提高T细胞的功能性。”

随后，研究人员也测试了这款支架能否有助于CAR-T细胞的扩增。结果表明，相比常规的扩增方案，这类支架能催生出更多的CAR-T细胞。而从疗效上看，这些快速产生的T细胞也能保持良好的癌细胞杀伤效果。“我们表明，这些用模拟APC支架扩增出的CAR-T细胞能助力治疗小鼠模型里的人类淋巴瘤。”该研究的第一作者Alexander Cheung博士说道。

▲模拟APC的支架（APC-ms）在细胞的扩增上效率惊人（图片来源：《Nature Biotechnology》）

“我们的方法非常接近地模拟了APC对原代T细胞的刺激，也模拟了APC通过释放可溶的因子来增强T细胞生存的机制，”该研究的通讯作者Mooney教授评论道：“从结果上看，我们能更快更好地扩增细胞。通过调整脂类、新药、以及其他因子的比例，我们能制作出非常多样化的平台，扩增出特定的T细胞群体，用于CAR-T等疗法。”

我们期待这一技术能尽快在临床上得到应用，为患者带来更快更好的治疗。

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