新药出数据的2019年，期待中……

中国成都

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newchinabok

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这个帅哥怎么看着眼熟呀，搞了半天，老王还是个双黄蛋

无敌抗体

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失望了

一定转阴

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谈不上失望，因为从没抱有希望。。。

windu

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这种临床几经周折都没有结果公布的药，一般都是疗效很差的

newchinabok

http://www.ulabmed.com/content-134-4788-1.html

newchinabok

2018全球慢性乙型肝炎在研新药研发进展盘点
2018-12-20 编辑： 来源：一诺医学 作者：略晓薛
注：本文为肝脏时间微信公众号略晓薛一家之言，其中个人观点必有不少纰漏和错误，搜索最新数据能力有限，欢迎广大读者指正和批评。本文目的在于分享更多公开信息，拓展在研乙肝新药认知，欢迎掌握更多相关信息读者将文中未能提及的信息共享。文中涉及的所有数据均可在肝脏时间微信公众号或一诺医学网站的原创文章中找到，相关数据均来源国内外企业和研究所公开公布信息，可在各大官方网站或期刊以及会议论文摘要中查得，对详细数据感兴趣的读者可去肝脏时间微信公众号历史文章中或到一诺医学网站中或者国外相关官网查找。本文涉及参考文献量非常大，故在文末中省略，敬请见谅！

本文为 肝脏时间微信公众号 & 一诺医学 网联合出品，欢迎个人和转载和分享，平台转载请注明来源：肝脏时间微信公众号 或 一诺医学网，谢谢！

据发表在2018年3月的柳叶刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上的最新研究结果表明，全球目前约有3.0亿左右的慢性乙肝病毒感染者（包括慢性乙型肝炎患者和乙肝病毒携带者），其中主要集中在东亚，南亚，拉哈拉以南的非洲等地区[1]，由于慢性乙型肝炎病毒感染者众多，现已经成为全球重要的公共卫生问题。

乙型肝炎病毒(HBV)感染的迁延不愈可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌。现阶段我国约有1亿的慢性乙肝病毒感染者，而我国每年新发肝癌病例约占据全球的59%，这其中绝大多数肝癌病例由乙肝病毒感染和丙肝病毒感染所导致。丙肝病毒感染自2013年首款口服直接作用抗病毒药物（DAA）面世后目前治愈率已经达到95%以上，而慢性乙型肝炎的治愈则仍有待基础研究和药物研究的突破。

目前已批准可用的慢性乙型肝炎治疗药物有干扰素类和核苷（酸）类似物两大类。前者代表药物有聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）、聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能)和普通干扰素，国内近期获批上市的乐复能(Novaferon)本人认为属于类干扰素类药物；后者代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、Levovir (Clevudine)、Besivo (besifovir) 、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺 （TAF）。但这两大类药物均只能通过抑制病毒复制来延缓病情，治愈率非常有限，无法实现大范围的彻底治愈，多数使用口服药物的患者需要终生用药。部分患者在现有药物治疗过程中不少出现耐药，甚至包括替诺福韦（TDF）耐药（韩国2017年已有公开的耐药病例报道）。针对替诺福韦耐药病例，研究人员认为新型作用机制药物或成为唯一选择，因此，开发新型治疗方法毫无疑义成为当前迫切需求。

乙肝病毒从进入人体附着到肝细胞并在肝细胞内组装再释放到血液过程中有多重步骤（参见下图）。目前的核苷（酸）类似物通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，同时竞争性抑制核苷酸进入病毒DNA链，终止病毒DNA链的延长，干扰病毒DNA的合成，从而发挥抗病毒作用。干扰素则并不直接杀伤或抑制病毒，主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。而新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒全生命周期中各个环节，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、RNA干扰、HBsAg形成分泌等等，进而开发针对单一靶点或同时作用多个靶点的治疗药物。这些药物目前已有部分进进入临床研究试验，但也有部分仍处在临床前研究阶段。

图片来源：柳叶刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）

以下仅就本人掌握的2108年有公开进展消息的在研乙肝新药进行简要介绍：

1. 核苷（酸）类似物

当今慢乙肝治疗药物中使用量最大的药物非核苷（酸）类似物莫属，此类药物虽无法彻底治愈、停药后也极易反弹、且用药过程中的耐药问题也较为突出，但作为当前可选不多的药物之一实属无奈。目前国内外均有不少厂家对此类药物进行更新换代，其中主要以开发替诺福韦（TFV）的前药为主。

海普诺福韦（HTS）

海普诺福韦为西安新通药物研究有限公司和广州奇方药业有限公司共同申报的1.1 类新药，据悉，该药日前已获批准进入临床研究。该药物为西安新通在其具有自主知识产权的国家“十三五”重大新药创制“HepDirect”技术平台基础上研制的第二代乙肝靶向新药，属于替诺福韦前药，能靶向性地将药物活性产物投放到肝脏，浓集于肝脏，达到增效减毒作用。大鼠研究表明，该药的肝肾比是替诺福韦的13.4倍，在具有更强和更持久疗效的同时，可以显著改善肾功能和骨骼安全参数。动物药理研究显示，相比替诺福韦，海普诺福韦的用量更小，停药后二周病毒无明显反跳，有望开发为低毒长效口服制剂。

HS-10234片

HS-10234是翰森制药（豪森药业）自主研发的抗病毒1.1类创新药，是一种核苷类逆转录酶抑制剂，预期可用于乙肝治疗。HS-10234是新一代单磷酰胺单酯类的替诺福韦前药，在血浆中非常稳定，因此可提供一种既能提高疗效又能降低毒性与副作用的新型替诺福韦前药。目前正进行HS-10234的III期临床试验，预计于2019年向国家食药监总局提交新药申请，并于2020年在中国获批上市。

TXL (CMX 157)

TXL (CMX 157)是美国 ContraVir 公司开发的在研新药，是一种新型的无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)前体药物。药物通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的自然脂类吸收路径，使口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，药物在细胞内通过将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用。

2018年3月TXL (CMX 157)获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予用于儿童（0至11岁）慢乙肝治疗的孤儿药资质。

目前该药已经在做 Phase II 期临床并在确定最佳的用药剂量（从目前做的试验看估计最终剂量跟TAF不相上下），在跟富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）进行对照的 II 期研究中该药的安全性和耐受性良好，不良反应发生率和实验室检查结果异常两者相似，没有因药物严重不良反应而停药的事件发生，没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应事件。

而在患有严重肾损伤（RI）受试者中进行的 phase I 期开放标签研究显示，该药50mg每日的剂量观察到替诺福韦（TVF）暴露与300mg替诺福韦（TDF）暴露相当，表明该药对于严重肾损伤（RI）患者不需要进行剂量调整。

国内有关该药的消息：据福建省肝病药物研究重点实验室近期公开公布的2018年度开放课题评审结果通知显示，国内企业南京天海医药科技有限公司正式开始对 ContraVir 公司的在研乙肝新药CMX157（现在正式名称：TXL）及其类似物的合成展开研究工作（个人理解为仿制）。

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2.RNA干扰（RNAi）：干扰和破坏病毒RNA

RNA干扰（RNAi）技术诞生于上世纪90年代，是研究人员在研究秀丽新小杆线虫（C. elegans）反义RNA（antisense RNA）过程中发现的，是一种生物在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）介导的同源RNA高效特异性降解现象。2006年两位美国人因在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖，12年后的2018年，首款RNAi疗法药物获得美国药品监管部门批准上市，随后欧洲药品监管部门也批准了该疗法药物的上市，药物是由 Alnylam 公司研发用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变治疗的新药ONPATTRO? (patisiran)脂质复合物注射液。

针对慢乙肝治疗RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因组RNA（pgRNA）和mRNA水平。自发现至今已有较多研究人员将该技术用于乙型肝炎病毒感染的治疗探索，现已有多款采用 RNAi 技术的药物进入人体临床试验。较有代表性的要数 Arrowhead 公司的 ARC-520、ARC-521 和 ARO-HBV，Alnylam 公司的 Vir-2218（ALN-HBV02），Arbutus 公司的 ARB-1467 、ARB-1740 和 AB-729 ，Roche 公司的 RG6004 ，Benitec 公司的 BB-103，Arcturus公司的 Lunar-HBV，Dicerna 公司的 DCR-HBVS。

ARC-520

ARC-520 是由 Arrowhead 公司研发的一款针对慢乙肝的RNAi新药，也是最早进入Phase II期临床的RNAi在研乙肝新药，用的是 Arrowhead 公司的专有技术EX1进行药物递送。该药研发进程并非一帆风顺，临床研究期间被暂停过后又获得重启，然而在2016年11月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终公司还是决定终止了该药物的研究，相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全。

在今年的欧肝会上，Arrowhead 公司还公布了患者在使用了 ARC-520 停药半年后的随访结果，在该结果中观察到HBeAg阳性患者 HBsAg 平均下降 3.0 log ，max 下降 4.6log，有1例患者实现 HBsAg 水平下降到 1 IU/ml以下。HBeAg 阳性患者 HBcrAg 平均下降 3.4 log ，max 下降 6.1log。HBeAg阴性患者 HBsAg 平均下降 1.0 log ，max 下降2.1 log, 但只有1名患者 HBcrAg 下降 0.7 log 并且仍处于阳性状态。

另据今年发表在 Science Translational Medicine 杂志上的该药用于慢性HBV感染者和黑猩猩的研究治疗表明整合到宿主基因组中的 HBV DNA 可作为 HBsAg 的来源，该研究主要研究人员 Christine I. Wooddell 博士说“对该领域来说这是一个重要的发现并具有广泛的影响，因为以前认为病毒蛋白的产生仅仅依赖于乙肝病毒cccDNA的转录。我们现在可以知道，整合 HBV DNA 也是可以生产循环 HBsAg 的一种方式，而不是仅仅依赖于病毒复制，其还可能在持续抑制免疫系统中起作用，并允许持续的病毒粒子生产。只要有几个能够逃避免疫监视的含cccDNA 的细胞就可以保持持续的慢性感染，因此，只有实现对 HBsAg 的完全免疫控制方可以预防停药后的感染复发，并实现功能性治愈。”

ARC-521

ARC-521是Arrowhead 公司开发的第二款针对慢乙肝治疗的RNAi新药，作为 ARC-520的补充，该款药物公司更希望针对的是那些低 cccDNA 水平的患者。然而在Arrowhead 计划在健康志愿者和HBV患者中进行关于ARC-521 的单剂量和多剂量Phase 1/2 期临床试验后不久，便曝出采用EX1技术递送药物的非人类灵长类动物死亡，最终公司还是决定同ARC-520一样终止了ARC-521的研究。

ARO-HBV

自终止了 ARC-520 和 ARC-521 的研究研究后，Arrowhead 公司利用专有的皮下（subQ）和肝外输送系统重新开发了 RNAi 疗法药物，用于慢乙肝治疗的药物目前已知有 ARO-HBV，该药已经开始了Phase I/II期临床试验。

在旧金山召开的 2018 美国肝病学会（AASLD）年会上 Arrowhead 公司公布了该药 Phase 1 期临床试验结果。结果显示健康志愿者组和慢乙肝患者组用药后均没有严重的AE病例报告，两组的AE均为轻度，约有11％的注射受试者发生轻度注射部位AE，总体而言耐受性良好。

而受试的慢乙肝患者在与NUC联合用药后 HBsAg 的最大降幅高达4.0 log10，并且已经到第85天监测时间点的各个剂量组（ 100, 200, 300 或 400mg 用药）慢乙肝患者均实现 HBsAg降低> 1.0 log10。在第二剂和第三剂用药后还观察到了额外的HBsAg降低。

在研究的24名慢乙肝患者中，21名基线时HBsAg> 100 IU / ml，目前有17名达到 HBsAg <100, 7名≤10, 4名≤1。基线时其他病毒参数均在LLOQ以上的慢乙肝患者中，ARO-HBV 用药后均有所改善，包括降至BLQ以下的：HBV DNA（2/7），HBV RNA（8/14），HBeAg（0/11）和 HBcrAg（ 3/15）。

Vir-2218（ALN-HBV02）

Vir-2218 是 Alnylam 公司用增强稳定化学加（ESC +）GalNAc结合物递送平台开发用于慢乙肝治疗的 RNAi 新药，之前称为ALN-HBV02，公司将其授权给Vir Biotechnology 进行临床开发后改名为 Vir-2218 。最近公司已跟Vir Biotechnology联合宣布将 VIR-2218 推进 Phase 1/2 期临床。

VIR-2218 的设计初衷旨在抑制所有HBV蛋白的表达，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。有研究认为病毒蛋白的敲低可能有助于恢复患者自身对HBV的免疫反应，从而为患有慢性HBV感染的人提供功能性治愈的潜力。目前暂未有更多关于 VIR-2218 的详细研究信息披露。

之前 Alnylam 公司曾开发过另一款用于慢乙肝治疗的 RNAi 新药ALN-HBV，并于2016年将其推进到了Phase 1/2期临床，之后没有进一步的消息公布。这款新药是采用增强稳定化学（ESC）-半乳糖胺-RNA干扰共轭传递平台开发，VIR-2218 与 ALN-HBV 的开发平台有所不同。在啮齿类HBV感染动物模型中的临床前研究数据表明，皮下注射ALN-HBV 能够产生强大而持久的使HBsAg下降的能力。在小鼠单剂量的ALN-HBV研究中，单剂量应用后15天能够引起最高达3.6log10，平均1.6 log10 HBsAg的下降。此外，在大鼠ALN-HBV多剂量应用表现出更高强度的下降，ALN-HBV 3mg/kg的剂量每周一次，持续三周，效果可持续长达4个月。在大鼠和灵长类动物13周的药品非临床研究质量管理规范（GLP）毒理学研究中 ALN-HBV 的耐受性良好。

ARB-1467

ARB-1467 是 Arbutus 公司使用专有的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术开发用于慢乙肝治疗的一代 RNAi 药物，是一种含有三个双链小干扰RNA（siRNA）的脂质纳米颗粒（LNP）制剂，其靶向乙肝病毒基因组中的三个不同位点，以实现由cccDNA和整合DNA产生的HBV蛋白的转录后基因抑制，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。临床前研究中该药表现出了降低乙肝病毒抗原如 cccDNA 和 HBV DNA 水平的能力。

据此前公布的Phase 2a/2b期临床研究结果，队列1-3（共24例，含对照受试者）中接受核苷类似物治疗已稳定控制病毒的慢乙肝患者接受每月一次用药，共3剂，队列4为每两周用药一次，共5剂。队列1-3中持续用药患者的 HBcrAg 和 HBsAg 降低较多，6/11 对象的 HBsAg 降低大于 1 log，其中队列2 以 0.4mg/kg 的用药剂量观察到的 HBsAg 下降幅度要比 0.2 mg/kg 用药剂量的队列1更大。队列4（12名受试者）所有患者均经历血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降，平均下降 1.4 log10（最大下降2.7 log IU/mL），比之前每月用药一次的队列1-3患者下降幅度大，12名患者中有7名达到预定的应答标准（血清 HBsAg 下降至少1个log10 且血清HBsAg水平低于1000 IU/mL）。

新研究已经正在进行，采用每两周用药一次，为期30周，并跟核苷（酸）类似物和干扰素进行联合用药研究，主要评估在有限的治疗期内对当前治愈率改善情况。迄今为止，已有6名HBV患者入组并接受了治疗。 根据方案，3名患者在第6周未达到预定的应答标准以进行PEG-IFN治疗。 2名患者尚未进展至6周分析点以确定是否需要添加PEG-IFN。 1名患者的反应强烈，治疗第14周时HBsAg水平降低3.17 log，低于4 IU / mL，基线水平大于6000 IU / mL，表明该方案可能使某些患者的HBsAg水平降低到无法检测水平。 该研究仍然在继续入组新的受试对象，公司将定期提供数据更新。

ARB-1740

ARB-1740 是 Arbutus 公司开发的二代RNAi疗法药物，ARB-1740使用的是跟ARB-1467同样的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，区别在于它使用了不同的RNAi触发分子（RNAi Trigger Molecules）。在临床前试验中，ARB-1740彰显出了更大的潜力。但在Phase II期临床中发现该药的效用与ARB-1467相比无明显的优势，因此，Arbutus决定终止开发ARB-1740，继而继续推进ARB-1467。

AB-729

AB-729 是一种靶向HBV的皮下注射GalNAc结合物，是 Arbutus 公司正在开发的第二代RNAi制剂。 在临床前研究中，AB-729 显示出有效且持久的HBsAg降低。 该药物预计将于2019年第二季度进入临床研究，并可能在2019年下半年的临床研究中与AB-506（一种用于乙肝治疗的在研核心蛋白变构调节剂(CpAM)）联合使用。

RG6004（RO7062931、HBV LNA）

RG6004 是 Roche 公司的一款针对慢乙肝治疗的在研RNAi药物，根据公开消息显示该款药物正在进行Phase 1期临床试验，目前未见有关该药的详细公开信息。

LUNAR-HBV

LUNAR-HBV 是 Arcturus公司跟强生公司旗下杨森联合开发的一款针对慢乙肝治疗的药物，是一种3个UNA寡聚物的组合，靶向所有的HBV转录物并涵盖所有的公开的HBV序列，是迄今为止报道的单一药剂中HBV基因型覆盖最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝细胞和两种HBV感染的小鼠模型中显示出有效的抗HBV活性。3个UNA寡聚物的组合也使病毒耐药性发生的可能性最小化。基于其有效的降低HBxAg和其他病毒产物，以及重新激活抗病毒免疫的潜力，LUNAR-HBV有可能成为新一代HBV疗法的基石。

目前该药仍处在临床前研究阶段。

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小牡丹

2018眨眼之间就要结束，正能量没有出现。差强人意的唯有印度迈兰TAF，可以望梅止渴。展望2019，正能量就是恩替卡韦大降价。那个大降价的替诺福韦酯，就是一枚烂桃子。仅此而已。其余的遥不可及。