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[晚期肝癌] PD-1抗体之一的派姆单抗(Keytruda)对晚期肝癌最新试验进展

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发表于 2017-8-18 23:35 |显示全部帖子
原发性肝细胞癌(HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,2015年中国新发病患者达到46.6万例(男性占34万,女性13万),位居恶性肿瘤第四位;五年生存率是62%,但是针对60岁之前的男性,肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤。目前的治疗药物很少,国内仅有多吉美一种;国外批准的包括索拉非尼(多吉美)、瑞格非尼(拜万戈)、乐伐替尼以及很有希望获批的Opdivo。

多靶点激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是FDA批准的第1个用于HCC系统性治疗的一线药物,国际多中心Ⅲ期临床试验SHARP研究证实,与安慰剂比较索拉非尼可延长晚期肝癌患者的总生存期(10.7个月vs 7.9个月),并延缓肿瘤进展时间(5.5个月vs 2.8个月) ,然而其客观有效率仅2.3%。
PD-1抗体之一的Opdivo在CheckMate040,在I期和II试验中效果较好,对晚期肝癌的控制率达到约65%(无论是否接受过索拉非尼治疗)。III期试验的结果还未公布,但是已经获得FDA在肝癌的优先审批程序。
与Opdivo齐名的另一种PD-1抗体Keytruda在肝癌研究的进展如何呢?
作为高亲和力的免疫检查点PD-1抗体,用于治疗其他药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。2016年欧洲肿瘤内科学会上,有学者汇报了关于Pembrolizumab(Keytruda)治疗晚期HCC的2项临床研究,分别为KEYNOTE240和KEYNOTE224。

KEYNOTE240研究是Finn等进行的一项随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在评估Keytruda对一线治疗失败的晚期 HCC 患者的疗效及安全性。该研究计划入组408例无法手术且多吉美治疗失败的HCC患者,以2∶1的比例随机接受Keytruda或安慰剂治疗35个周期,或因疾病进展、不能耐受药物不良反应而中止试验; 主要研究终点是PFS和OS,次要终点包括ORR、DOR、DCR和TTP。目前KEYNOTE 240 正在招募中。
KEYNOTE224研究是Zhu开展的单组、国际多中心的Ⅱ期临床研究,以评价Keytruda对于曾接受过治疗的晚期HCC患者的疗效及安全性,计划入组患者10 例,给予Keytruda治疗35个周期,或出现病情进展、无法耐受不良反应; 以ORR作为主要研究终点,次要研究终点则包括 DOR、DCR 和TTP等。该研究现已完成招募工作,等待最新数据公布。
值得一提的是Truong等报道一例采用Keytruda治疗有效的转移性HCC患者。该HCC患者男性,75岁,经根治性左半肝、胆囊切除术后三年出现复发转移伴甲胎蛋白(AFP)升高(>2000μg/L),口服多吉美5个月AFP继续升高(887μg/L),且影像学检查提示,病情进展,后改用Keytruda治疗,经 6个周期(次)治疗后发生戏剧性改变,肿瘤迅速减小、AFP降至正常水平( 1.7μg/L) 。这是第1例报道的关于Keytruda对多吉美治疗失败的转移性HCC患者治疗有效的个案。
PD-1抗体治疗晚期HCC的临床研究成果让许久没有重大突破的肝癌治疗领域出现希望的曙光,但是真正能从免疫检查点抗体中得到最大获益的人群少之又少。在这个强调精准医疗的时代,找到合适的疗效预测标志物至关重要。除寻找更好的预测指标外,将目前有限的治疗手段联合起来也是值得探索的方向,如联合PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 等免疫治疗靶向药物,或联合免疫治疗与局部治疗,包括射频消融和肝动脉化疗栓塞(TACE)等。对多种治疗手段不断深入的研究将使越来越多晚期肝癌患者在生存及生活质量上获益。如有晚期肝癌的诊疗问题,请关注新加坡泰和国际医院中国转诊办公室微信taihzl或留言。
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