肝脏疾病领域研究进展汇总

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盘点 | 肝脏疾病领域研究进展汇总（第18期）
原创 2017-08-18 更多资讯

药明康德/报道

1. Nature子刊：科学家发现肝脏脂质代谢机制

肝脏是糖类和脂类代谢的重要中枢。肝内代谢途径由高度活跃的孤儿核受体（orphan nuclear receptors，ONR）转录网络控制。孤儿核受体是受配体激活的转录因子，但是其配体尚不明确。研究表明，许多孤儿核受体能调节肥胖和二型糖尿病的营养代谢。ONRs的成员之一，视黄酸受体相关的孤儿受体α（retinoic acid receptor-related orphan receptor-α，RORα）是各种生理功能的重要调节因子。

近日，韩国多家研究机构的科研人员合作在《Nature Communications》上发表论文，显示肝脏RORα参与调节脂质体内平衡，这是通过逆向调节能介导肝脏脂质代谢的过氧化物酶体增殖激活受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ ，PPARγ）的转录活性来达成的。

研究者使用肝特异性RORα缺陷（RORαLKO）小鼠和高脂肪饮食的结合模型来研究肝脏脂质代谢的机制。RORαLKO小鼠接受高脂肪饮食后会出现严重的代谢缺陷，包括肝脂肪变性，肥胖和胰岛素抵抗。整体基因组分析显示，Rorα的肝脏特异性缺失会导致PPARγ信号传导失调，并增加肝脏葡萄糖和脂质代谢。研究人员进一步发现，RORα能募集并结合组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）到PPARγ启动子，从而抑制PPARγ的转录。如果给RORαLKO小鼠服用PPARγ的拮抗剂GW9662，就能达到与正常RORα类似的效果，并大大改善这些小鼠体重增加和肝脂肪变性的状况。这些数据显示，着眼于调节RORα活性的治疗策略可能对代谢紊乱疾病有益。

2. Scientific Reports：日本研究者阐明HBV感染者血清生物标记物的机制

乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝癌的主要诱因。HBV导致的肝脏炎症是由被病毒感染的肝细胞引发的免疫反应介导的。当HBV感染成人时只会导致短暂的肝脏疾病，并且在超过95％的成年人中病毒会被清除。而当HBV感染刚出生、免疫系统还不完善的新生儿时，90％以上的患儿会持续感染。这个差异暗示着HBV需要逃脱宿主的免疫系统来达到持续感染，但具体方式并不明确。

含有外泌体（exosome）的胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）是细胞释放的纳米级的囊泡，含有蛋白质，mRNA和miRNA等各种细胞成分。感染者和健康人血清中的EV相关miRNA（EV-miRNA）有差异，这种差异能反映生理和病理状态，甚至疾病进展。近些年开发出的敏感的血清EV-miRNA分析为检测疾病进展提供了有用的生物标记诊断手段，但是EV-miRNA在HBV感染者体内的功能仍然待阐明。

近日，日本多个研究机构的科研人员调查了由HBV感染患者的肝细胞分泌的EV-miRNA，发现这些EV-miRNA可能靶向着各类涉及抗病毒免疫的细胞因子。研究者发现，在HBV感染的肝细胞中有5种miRNA被上调，它们可能针对人IL-21 mRNA的3'UTR序列，并且有潜力下调人T细胞中的IL-21 mRNA表达。已知IL-21是涉及抗病毒免疫的重要细胞因子，因此，下调IL-21可能是HBV逃避宿主免疫系统的手段之一。该论文发表在近期的《Scientific Reports》上。

3. Cocrystal公司慢性丙肝新药临床1期结果良好

Cocrystal Pharma公司近日宣布，其在研新药CC-31244在健康志愿者和丙型肝炎病毒（HCV）感染患者中进行的临床1a期/ 1b期实验成功完成。CC-31244是一种口服的广谱有效的NS5B非核苷抑制剂（NNI），能与所有主要HCV基因型的NS5B RNA聚合酶发生作用，对抑制HCV复制具有很高的抗性。

这项随机，双盲，安慰剂对照的临床1a / 1b实验研究旨在评估CC-31244的单次和多次递增剂量效果，以确定其在HCV感染者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。试验数据显示，每日一次CC-31244（400mg或600mg）或每日两次（200mg）、持续7天的用药方案具有显著且持久的抗病毒作用，用药组平均HCV的RNA病毒量比基线降低了上千倍。将CC-31244与其他HCV药物组合使用时显示出了加成或协同效应，这为超短疗程鸡尾酒疗法提供了重要参考。

Cocrystal公司副主席Gary L. Wilcox博士表示：“成功完成临床1a期/1b期实验是公司的一个重要里程碑，鉴于CC-31244表现出持续的抗病毒活性和显著的抗病毒效力，并且在健康人和HCV感染者中都未出现剂量限制性的不良反应，我们迫切希望尽快将CC-31244推向临床2期实验，并与其他直接作用的抗病毒药相结合使用。“

参考资料：

[1] RORα controls hepatic lipid homeostasis via negative regulation of PPARγ transcriptional network

[2] Identification of the novel 3′ UTR sequences of human IL-21 mRNA as potential targets of miRNAs

[3] CoCrystal announces positive data from the successful completion of Phase 1a/1b trial of the non-nucleoside polymerase inhibitor CC-31244 for the treatment of chronic Hepatitis C infection