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标题: cccDNA在HBV维持中的作用 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 15:59 标题: cccDNA在HBV维持中的作用

      Viruses    2017,    9(6),    156;    doi:10.3390/v9060156

   Review
  The Role of cccDNA in HBV Maintenance
   Lena Allweiss 1       and Maura Dandri 1,2,*
         1
I. Department of Internal Medicine, Center for Internal Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Martinistr. 52, D-20246 Hamburg, Germany

         2
German Center for Infection Research (DZIF), Hamburg-Lübeck-Borstel Site, Germany


                  *
   Correspondence: Tel.: +49-40-7410-52949; Fax: +49-40-7410-57232


      Academic Editors:    Ulrike Protzer    and    Michael Nassal
   Received: 4 May 2017 / Accepted: 19 June 2017 / Published: 21 June 2017
      Abstract:    Chronic hepatitis B virus (HBV) infection continues to be a major health burden worldwide; it can cause various degrees of liver damage and is strongly associated with the development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The molecular mechanisms determining HBV persistence are not fully understood, but these appear to be multifactorial and the unique replication strategy employed by HBV enables its maintenance in infected hepatocytes. Both the stability of the HBV genome, which forms a stable minichromosome, the covalently closed circular DNA (cccDNA) in the hepatocyte nucleus, and the inability of the immune system to resolve chronic HBV infection are believed to be key mechanisms of HBV chronicity. Since a true cure of HBV requires clearance of intranuclear cccDNA from infected hepatocytes, understanding the mechanisms involved in cccDNA biogenesis, regulation and stability is mandatory to achieve HBV eradication. This review will summarize the state of knowledge on these mechanisms including the impact of current treatments on the cccDNA stability and activity. We will focus on events challenging cccDNA persistence in dividing hepatocytes.
      Keywords:
hepatitis B virus; cccDNA; animal models; human liver chimeric mice; cell proliferation

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 16:00

病毒2017，9（6），156; DOI：10.3390 / v9060156
评论
cccDNA在HBV维持中的作用
Lena Allweiss 1和Maura Dandri 1,2，*
1
汉堡 - 埃本多夫大学医学中心内科医学系内科医师Martinistr。 52，D-20246 Hamburg，Germany
2
德国感染研究中心（DZIF），德国汉堡吕贝克 - 博尔斯堡遗址
*
通讯：电话：+ 49-40-7410-52949;传真：+ 49-40-7410-57232
学术编辑：Ulrike Protzer和Michael Nassal
收到：2017年5月4日/接受：2017年6月19日/发布时间：2017年6月21日
摘要：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染继续是全球重要的健康负担;可引起肝脏各种程度的损害，并与肝硬化和肝细胞癌的发展密切相关。确定HBV持续性的分子机制尚未完全了解，但这些似乎是多因素的，HBV采用的独特复制策略使其能够在感染肝细胞中维持。形成稳定的微染色体的HBV基因组的稳定性，肝细胞核中共价闭合的环状DNA（cccDNA）和免疫系统不能解决慢性HBV感染的两者被认为是HBV慢性的关键机制。由于真正治愈HBV需要清除感染肝细胞的核内cccDNA，因此了解cccDNA生物发生机制，调节和稳定性的机制是实现HBV消除的必要条件。本综述将总结这些机制的知识状况，包括当前治疗对cccDNA稳定性和活性的影响。我们将重点关注cccDNA在分裂肝细胞方面的持久性。
关键词：
乙肝病毒; cccDNA的;动物模型;人肝嵌合小鼠;细胞增殖

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 16:07

"
Such findings point out the important role that immune modulating factors play in reducing cccDNA loads and activity. We speculate that both direct killing of infected cells and compensatory proliferation of HBV-infected hepatocytes play a key synergistic role in the process of resolving acute hepatitis. This process might have also been functional in chronically HBV infected patients, which were reported to achieve more beneficial treatment outcomes when the stopping of long-term NA therapy was accompanied with a transitory hepatic flare [50,51,80].
6. Conclusions
In sum, even if elimination of the cccDNA from the infected liver remains challenging and more research is needed to develop therapeutic approaches boosting HBV-specific immune responses or agents directly targeting the cccDNA, cell division appears to be a natural Achilles’ heel in HBV persistence. At the same time, key factors produced by immune cells, like IFNs and tumor necrosis factor α, can further promote non-cytolytic inhibition of HBV replication and contribute to cccDNA destabilization [56]. The fact that even after a resolved acute infection low amounts of cccDNA molecules are detected in the liver of patients [81], raises hope that not the entire intrahepatic cccDNA reservoir needs to be eliminated to gain immunological control and resolve the infection. We hypothesize that if a sufficient amount of HBV-infected cells will be eliminated and even more cccDNA will be degraded through compensatory proliferation and non-cytolytic immune factors, the immune system should be able to resolve chronic HBV infection."

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 16:07

这些发现指出免疫调节因子在减少cccDNA负荷和活性中起重要作用。我们推测，感染细胞的直接杀伤和HBV感染肝细胞的代偿性增殖在解决急性肝炎的过程中起着关键的协同作用。慢性乙型肝炎病毒感染患者的这一过程也可能发挥作用，据报道，当长期NA治疗停止时伴有短暂的肝脏炎症，据报道其可以获得更有益的治疗效果[50,51,80]。
6。结论
总之，即使从感染的肝脏中消除cccDNA依然存在挑战，需要更多的研究来开发提高HBV特异性免疫应答的治疗方法或直接针对cccDNA的药物，细胞分裂似乎是HBV持久性中的天然跟腱。同时，免疫细胞产生的关键因子，如IFN和肿瘤坏死因子α，可进一步促进非细胞溶解抑制HBV复制，促进cccDNA不稳定[56]。即使在解决急性感染之后，在患者肝脏中检测到低量的cccDNA分子[81]，也希望不需要消除整个肝内cccDNA储层以获得免疫控制并解决感染。我们假设如果消除足够数量的HBV感染细胞，并且通过代偿性增殖和非细胞溶解免疫因子降低更多的cccDNA，则免疫系统应该能够解决慢性HBV感染。

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 16:08

http://www.mdpi.com/1999-4915/9/6/156/htm

作者: newchinabok 时间: 2017-6-24 16:18

本帖最后由 newchinabok 于 2017-6-24 16:20 编辑

很重要文章。但是是一种假设，没有验证，也没有办法验证

作者: StephenW 时间: 2017-6-24 16:46

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这些假设都是基于着名科学家的研究，如斯蒂芬·斯普森（Stephen Urban）.

如斯蒂芬·斯普森（Stephen Urban）研究显示单个肝细胞中cccDNA的数量有限, 没有多个copies.
George KK Lau的研究也显示NUC治疗后全肝的cccDNA数量非常低.

我想如果我们可以中和血清的HBsAg(从整合的HBV DNA，剩余的cccDNA), 我们可以实现功能治愈.

作者: newchinabok 时间: 2017-6-24 17:42

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免疫治疗是关键

作者: kite2002005 时间: 2017-6-24 22:50

StephenW 发表于 2017-6-24 16:46
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这些假设都是基于着名科学家的研究，如斯蒂芬·斯普森（Stephen Urban）.

请教文章是什么意思？意思是长期核苷药患者，停药，会伴随肝炎症状，但更有益于消灭减少cccdna?

作者: kite2002005 时间: 2017-6-24 22:52

newchinabok 发表于 2017-6-24 16:18
很重要文章。但是是一种假设，没有验证，也没有办法验证

怎么没办法验证呢？大不了找一堆人实验呀，我就愿意做停药这个实验

作者: StephenW 时间: 2017-6-25 16:22

本帖最后由 StephenW 于 2017-6-25 16:22 编辑

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长期核苷药患者，停药，会伴随肝炎症状，但更有益于消灭减少cccdna? 是.

有这种可能性:
长期核苷药患者，停药，会伴随肝炎症状 - 那就是ALT上升, 指示一些肝细胞死亡. 肝细胞死亡诱导肝细胞分裂, 弥补死亡细胞. 当感染肝细胞(内有cccDNA)分裂, 一些cccDNA可能会丢失.

因此，一种清除/减少cccDNA的方法是:
1. 免疫反应 (T细胞，细胞因子等等)清除感染肝细胞(内有cccDNA), 与此同时诱导肝炎, 诱导肝细胞分裂. 双重清除/减少cccDNA.

2. 防止肝细胞新/再感染, cccDNA 通过细胞周转/分裂自然减少.

作者: kite2002005 时间: 2017-6-25 18:30

StephenW 发表于 2017-6-25 16:22
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长期核苷药患者，停药，会伴随肝炎症状，但更有益于消灭减少cccdna? 是.

但不是所有医生和病人都说，一停药就要爆肝而死，无可救药，前功尽弃呢？反正说的都非常恐怖的

作者: StephenW 时间: 2017-6-25 18:52

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但不是所有医生和病人都说，一停药就要爆肝而死，无可救药，前功尽弃呢？不是.

两种停药的:
1. 大三吃药, 换到小三, 巩固, 可停止;
2.小三吃药, hbv dna很低/不可检测, ALT正常, 巩固, 可停止.

停药后, 密切监测, 如果ALT升高并持续高, 需要恢复治疗. 停药成功率约50％.肝硬化患者应不停药.

作者: kite2002005 时间: 2017-6-25 21:45

本帖最后由 kite2002005 于 2017-6-25 21:47 编辑

StephenW 发表于 2017-6-25 18:52
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但不是所有医生和病人都说，一停药就要爆肝而死，无可救药，前功尽弃呢？不是.

那请教一下，大三阳，表抗很低，200以下，病毒很低，500以下，服用核苷三年多，停药是不是必爆肝?不在停，减少药消除cccdna的范畴，对吗？

作者: StephenW 时间: 2017-6-25 22:20

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大三停药, 我没有听说过有临床研究. 所以在你的情况下停药, 后果是什么, 我不知道.

以下是我个人的意见:
1.病毒很低, 这应该是由于服用核苷.如果你停药，你的hbvdna很可能会上升.
2. 表抗很低, 这是非常好的迹象. 应该意味着你肝脏中的cccDNA 非常低. 如何? 因为低的hbvdna 肝细胞新/再感染, cccDNA 通过细胞周转/分裂自然减少?或者, 你正在变成小三?
3. 如果你停药, 你的hbvdna很可能会上升, 并将继续保持高, 因为你没有e抗体, 您也不会有e抗原特异性T细胞来控制您的HBV感染. cccDNA将增加, 表抗也上升.

大三用药，是防止肝损害，减少hbvdna整合，从而降低HCC风险. 你应该继续服药, 直到变小三, 那么将有非常高的停药成功机会.

作者: kite2002005 时间: 2017-6-25 22:39

本帖最后由 kite2002005 于 2017-6-25 22:54 编辑

StephenW 发表于 2017-6-25 22:20
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大三停药, 我没有听说过有临床研究. 所以在你的情况下停药, 后果是什么, 我不知 ...

但我不知道什么时候会转小三阳，这个两百的表抗持续半年了，没有变化。还有请问，如果我这个状况，停药，但一直使用保肝药，比如维生素b复合片，雪菲力，甘草片，喝蒲公英，菊花，决明子茶，每天吃个苹果，再补充充足的维生素c，并注意休息，忌口，不吃辣，酒，上火食物。复发概率会有多少呢？

作者: StephenW 时间: 2017-6-25 22:54

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服药时很难预测什么时候会转小三阳. 因为你的表抗低, 您可以考虑添加干扰素实现更快转小三阳,或HBsAg清除. 需要咨询专家.

作者: kite2002005 时间: 2017-6-25 22:57

StephenW 发表于 2017-6-25 22:54
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服药时很难预测什么时候会转小三阳. 因为你的表抗低, 您可以考虑添加干扰素实现 ...

我现在就在等乐复能，不知道和乐复能连用，会不会转小三阳，不知道你有没有乐复能的消息。如果我现在停药，是不是复发概率有80％呢？还是百分九十？一百？

作者: StephenW 时间: 2017-6-26 10:42

回复 kite2002005 的帖子

我没有乐复能的消息.
如果你现在停药, 我的猜测是hbvdna会再次上升, 但是ALT会上涨吗？我不知道.

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