新药专题

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一、   ContraVir在研慢乙肝新药TXL（CMX157）再发新数据
CMX157 一种是新型的无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)前体药物。通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的自然脂类吸收路径，该药的口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，在细胞内将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用。在老鼠中进行的单剂量研究显示 20mg/kg CMX157 表现出高达86%的肝脏首过效应。该项实验同时还进行了其他临床前安全性，ADME和早期毒理研究，这些研究结果引导了临床项目的开发。此次在2017EASL上公布的是关于该药的多剂量研究，研究旨在评估CMX157的安全性、药代动力学和抗乙肝病毒效用。
在 phase 1期研究中，按照5, 10, 25, 50,100 mg CMX157多剂量递增顺序序贯的给10名健康对象按照8:2（安慰剂：活性对照）比例随机的给予药物口服14天。在概念验证研究中，按照5, 10, 25, 50,100 mgCMX157多剂量递增顺序序贯的给 12 名慢乙肝患者按照10:2比例随机的给予CMX157、替诺福韦（Viread，300mg）口服28天。使用已验证的 LC-MS/MS 法检测血浆 CMX157、替诺福韦浓度。血清 HBV DNA 定量使用COBAS®AmpliPrep/COBAS®Taqman® HBV Test v2 进行定量检测。
研究结果显示，在5mg, 10mg ，25mg，50mg ,100 mg 队列的健康志愿者初步研究数据显示单剂量CMX157给药1天后可以被快速的吸收并清除。各队列校正后的tmax 和 t1/2 范围如下：2.3-3.1hr 和 1.1-2.1hr。血浆暴露, CMX157 的 AUC0-24h 和 Cmax 呈现剂量比例关系。5组队列的AUC0-24h 和 Cmax范围为 10-261 h*ng/mL 和 3.1-100ng/mL。
在5, 10, 25 和 50mg CMX157 的感染乙肝病毒的慢乙肝患者中研究观察到CMX157也跟在健康志愿者中相似，可以被快速的吸收并清除。各队列校正后的tmax 和 t1/2 范围如下：2.0–2.5 hr和 1.0–1.3 hr。血浆暴露, CMX157 的 AUC0-24h 和 Cmax 呈现剂量相关。4组队列的AUC0-24h 和 Cmax范围为2.3-112 h*ng/mL 和 2.5-52.2ng/mL。而慢乙肝患者中的 100mg CMX157 组队列，CMX157和TFV的安全性，稳态药代动力学参数及 HBV DNA 数据将会在未来公布。
研究结论认为，在这些研究中 CMX157 的耐受性和安全性良好。与肝脏靶向途径一致，母体药物和代谢物的全身暴露是较低的。由于其优越的安全性条件，药代动力学条件和体外抗病毒结果，对该药用于慢乙肝患者的更深入临床研究提供有力的保证。
编号：PS-040
Pharmacokinetics, safety and antiviral activity of CMX157, a novelprodrug of tenofovir, administered as ascending multiple doses to healthyvolunteers and Hepatitis B virus-infected subjects

二、      Gilead再公布一款新的在研乙肝新药GS-9688研究数据
GS-9688 是一种正在临床开发的小分子toll样受体8(TLR8)激动剂。在此次2017欧洲肝病学会年会上吉利德科学公司的研究人员公布的是该药在土拨鼠动物模型中的药效学(PD)、药代动力学(PK)、安全性、耐受性和抗病毒活性相关数据。
慢性感染土拨鼠肝炎病毒的土拨鼠每周口服赋形剂（n=11）、1 mg/kg GS-9688 (n = 6) 或 3 mg/kg GS-9688 (n =6) ，为期8周并随访24周。对该药在动物模型中的安全性、耐受性、PK、PD（全血巨噬细胞受体与胶原结构[MARCO] mRNA）、抗病毒效用(血清 WHV DNA, WHsAg,anti-WHsAg 抗体和肝内WHV DNA, RNA 和 cccDNA)。使用增殖测定体外评估外周WHV特异性T细胞应答。
口服赋形剂或1 mg/kg GS-9688并没有观察到显著的PD或抗病毒应答。相反，口服3 mg/kg GS-9688 的6只土拨鼠中有4只观察到明显的 MARCO mRNA 诱导产生和导致血清 WHV DNA(平均: 5.1, 范围: 2.8–7.4 log10 GE/mL) 和 WHsAg (平均: 3.7,范围: 2.2 to >4.6log10 ng/mL) 下降。在3只动物中维持这种抗病毒作用，其中在第9周或研究结束时肝内WHV cccDNA，DNA和RNA减少大于 95％。这3只动物也具有可检测的抗WHsAg抗体和增强的外周WHV特异性T细胞应答。在具有抗病毒应答的土拨鼠中，有更高的血浆GS-9688水平的趋势，因此GS-9688的肝脏暴露更高。 GS-9688在有效剂量下耐受性良好。没有观察到不良临床反应，体重和体温无变化。除了具有抗病毒应答的动物中AST和SDH出现瞬时小幅度的升高之外，血清化学物质没有变化。口服 3mg / kg GS-9688的动物血小板计数减少，在单剂量用药缓解期后完全消失。在该土拨鼠中没有观察到临床病理参数的其他变化。
本研究表明，短期持续有限口服TLR8激动剂GS-9688耐受性良好，并在慢性肝炎病毒感染的土拨鼠模型中诱导产生持续的抗病毒应答。这些数据支持
将 GS-9688 用在慢乙肝治疗中进行更深入的研究。
编号：SAT-165
Sustained efficacy and surface antigen seroconversion in the woodchuckmodel of chronic hepatitis B with the selective tolllike receptor 8 agonistGS-9688

三、      罗氏乙肝新药RG7834三联疗法在动物模型中表现抢眼
全世界超过2.4亿人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），医疗需求目前还未得到完全满足。罗氏公司的研究人员先前发现了一种新型，强效和具有口服生物利用度的小分子HBV基因表达抑制剂RG7834。与核苷（酸）类似物减少病毒血症但不能有效降低抗原血症不同，RG7834在慢性HBV感染的体外和体内复制模型中能显著降低HBsAg的水平以及降低HBV DNA。在本研究中，研究人员评估了RG7834单药或与恩替卡韦和wIFN-α联用在慢性HBV感染土拨鼠模型中的效力。
长期感染土拨鼠肝炎病毒（WHV）的土拨鼠给予RG7834（10mg / kg，口服、每日两次）单药或与恩替卡韦（0.1mg / kg，口服、每天一次）和 GWIF-α（0.1mg / kg，sc，3次/周（0-4周））联合给药，第4-6周不用药，至第6-14周每周两次用药，持续14周，随后随访10周。
与基线相比，口服 RG7834 治疗使 WHsAg 平均降低为2.57 log10，WHV DNA 降低 1.7 log10。相比之下，恩替卡韦和 wIFN-α联合的 WHV DNA 平均降低了 6.70 log10，WHsAg 平均降低了 2.40 log10。值得注意的是，RG7834，恩替卡韦和wIFN-α的三联用药 WHsAg 和 WHV DNA 水平分别降低了 5.00 log10 和 7.46 log10。然而，在治疗停止后，两组对象的病毒参数都反弹到基线水平，并且没有观察到针对 WHsAg 和 WHeAg 的抗体应答。接下来，研究人员评估了从土拨鼠分离的外周血单核细胞（PBMCs）响应于WHsAg和WHcAg衍生肽刺激增殖的能力。研究证实，只有三联疗法中土拨鼠的PBMCs才对两种病毒抗原表现出显著应答。值得注意的是，在停止用药期间，WHsAg 恢复到基线水平后 PBMCs 应答减弱。所有组的个体动物水平 Pairwise Pearson 相关性显示，WHsAg 水平和 PBMCs 增殖对 WHsAg（-0.45）和 WHcAg（-0.43）肽的应答呈强负相关。
总之，RG7834，恩替卡韦和wIFN-α的三联用药能使 WHsAg 和 WHV DNA 显著快速降低。此次研究数据表明，WHsAg 水平的快速和强劲的减少可能会降低外周的 WHV 特异性免疫功能障碍。然而，恐怕还需要更长的治疗时间来实现持续的抗病毒应答。
编号：SAT-167
Antiviral efficacy of a novel hepatitis B virus expression inhibitor incombination with entecavir and wIFN-alpha in woodchucks model of chronichepatitis B

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四、               ENYO公布乙肝新药FXR激动剂EYP001部分Phase 1期临床结果
核苷类似物（NAs）抑制乙型肝炎病毒（HBV）聚合酶是目前获得批准的HBV治疗主要组成部分，但需要克服终身治疗而需求的新的治疗方法。胆汁酸改善慢性HBV患者的转氨酶活性，HBV复制循环似乎与人类核法尼尔X受体（FXR）（胆汁酸代谢的重要调节因子）存在相互作用。据报道 FXR激动剂在体外能抑制HBV复制。 EYP001是一种选择性、合成FXR激动剂。ENYO 公司的研究人员在此次2017欧洲肝病学会年会上发布了关于EYP001在人类的安全性，耐受性和药代动力学（PK）及其单药或与恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）联合用药的体外抗HBV作用。
将EYP001或安慰剂用于10组队列的年轻男性（每组队列6名用药，2名安慰剂）。前6组队列患者接受单剂量EYP00130,60,120,250,500和800 mg的用药。4组队列在15天内接受多次剂量。评估血浆EYP001浓度，临床实验室指标，心电图，不良事件（AE）和生命体征。在用HBV感染时，EYP001 的抗 HBV 活性也在分化的 HepaRG 细胞中进行测试，其中该HepaRG细胞承载完整的病毒复制。测定HBV mRNA，DNA和蛋白质。
迄今为止，共有46名受试者已经给药，安全性和耐受性对所有队列受试者良好，没有治疗相关的停药或严重的不良事件（SAE）。不良事件一般是轻度的，大多数与研究药物无关。在500mg和800mg的受试者中有短暂的恶心或消化不良报告。 EYP001的PK线性高达500mg，Tmax为2.3-2.5h，T1 / 2为1.4-2.4h。在800mg时，观察到暴露的线性增加较小，并且吸收有些延迟。消除期在所有队列中相似。在HepaRG细胞中，EYP001抑制HBVDNA，HBsAg 和 HBeAg分泌。ETV和TDF降低HBV DNA分泌，但对HBsAg和HBeAg水平影响不大。 EYP001和ETV或TDF的联合对HBV DNA的作用呈现累加效应。
合成的FXR激动剂EYP001在HepaRG细胞中能抑制HBV复制，导致HBV DNA，HBsAg和HBeAg分泌显著降低，与ETV或TDF联合用药时具有叠加效应。健康男性受试者的耐受性良好，口服PK谱支持在慢性乙肝患者中将EYP001与NA进行联合用药进一步进行临床测试。
编号：SAT-158
The selective FXR agonist EYP001 is well tolerated in healthy subjectsand has additive anti-HBV effect with nucleoside analogues in HepaRG cells

五、               Gilead在研乙肝新药KDM5抑制剂GS-5801抗乙肝病毒表现优异
GS-5801 是肝靶向药物 GS-080 的前药，是一种赖氨酸去甲基化酶5(KDM5)的小分子抑制剂，目前正在慢乙肝患者中进行phase 1期临床研究。KDM5是组蛋白3（H3K4me3）上二甲基化和三甲基化赖氨酸4的表观遗传学“橡皮擦”。对KDM5 的抑制导致了染色质中 H3K4me3 的逐渐增加，以及原代人肝细胞(PHH)中 HBV RNA,、DNA、抗原的抑制。吉利德科学公司（Gilead Sciences）的研究人员在体外环境中进行了 GS-5801 的药效学（PD）（使用H3K4me3的改变来衡量）和抗病毒活性研究。相关研究结果公布在即将召开的2017欧洲肝病学会年会上。
GS-5801 的药效学和抗病毒活性是在 HBV 感染的原代人肝细胞(PHH)中进行评估的，通过使用14天的“持续”或“脉冲”用药方案。PHH (n = 3 donors) 持续用药的接受每3-4天一次（4次剂量）的GS-5801 (0.016–10 μM) ； PHH 脉冲用药的接受每 2 小时的 GS-5801 (0.1–10 μM)直至药物媒介发生变化前。对于PD分析，提取组蛋白以评估H3K4me3：总组蛋白3（H3）比例。为了评估抗病毒活性，通过ELISA或定量PCR测量分泌的HBeAg和HBsAg，HBV细胞内RNA和分泌的DNA。
在HBV感染的PHH中，GS-5801的连续给药引起H3K4me3最大限度地增加：第6天的H3（4.8-fold abovevehicle），并在14天的实验中维持稳定。HBV RNA，DNA 和抗原在连续剂量方案中的第14天被最大限度地抑制（例如，91-95％的 HBeAg 被抑制）。在脉冲用药方案中，GS-5801导致H3K4me3最大限度地的增加：用药第3天H3水平（3.0-fold abovevehicle），在第12-14天回落到基线水平的1.6倍以内。尽管在脉冲方案中 H3K4me3：H3呈现瞬间升高，在第14天的抗病毒效应（73-96％的HBeAg抑制）与连续用药方案相似。在两种治疗方案中，第3-6天时 H3K4me3：H3 比例的最大诱导与第14天在PHH测试中的抗病毒作用呈正相关。
GS-5801在HBV感染的 PHH 体外环境中能导致HBV RNA，DNA和抗原有效持续降低。抗病毒活性与H3K4me3：H3比例增加相关。此外，H3K4me3：H3水平的持续增加对于体外抗病毒活性不是必需的。这些PD反应（组蛋白甲基化）数据预计与GS-5801在慢乙肝患者中的抗病毒活性相关。
编号：SAT-160
Antiviral activity of GS-5801, a liver-targeted prodrug of a lysinedemethylase 5 inhibitor, in a hepatitis B virus primary human hepatocyteinfection model

六、      Arbutus公布乙肝新药ARB-1467 phase 2a期临床部分结果
ARB-1467 是 Arbutus 生物制药公司众多 RNAi 产品线中的一个，是含有三个双链小干扰RNA（siRNA）的脂质纳米颗粒（LNP）制剂，其靶向病毒基因组中的三个不同位点，以实现由cccDNA和整合DNA产生的HBV蛋白的转录后基因抑制，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。在临床前试验中表现出了降低乙肝病毒抗原如 cccDNA 和 HBV DNA 水平的能力。
在此次的2017欧洲肝病学会年会上Arbutus公司公布的是该药用于HBeAg阳性和阴性病毒已受控制慢乙肝患者的多剂量 phase 2a 期临床研究结果。该研究为一项单盲、安慰剂对照、多剂量研究，受试对象为无肝硬化的病毒已受控制的慢乙肝患者，主要评估在为期12周的疗程中该药的安全性和有效性。
24名使用核苷(酸)类似物治疗病毒已获得稳定控制的慢乙肝患者分为3组队列：Cohort 1, HBeAg(−) 0.2 mg/kg；Cohort 2, HBeAg(−) 0.4 mg/kg； Cohort 3, HBeAg(+) 0.4 mg/kg。受试对象被按照3:1 (实验 vs 安慰剂)比例随机接受为期3个月用药的安全性、药代动力学和乙肝病毒标志物的研究。
3组队列的基线情况相似。24名受试对象中19(79%)名为男性，平均年龄为45.5岁， Cohorts 1, 2, 3 和对照组基线平均HBsAg (log10 IU/mL)水平分别为: 3.46; 3.38; 3.62 和 3.43 。
两个无关的不良反应为：在3剂用药后的筛选中发现HCC和左耳前庭功能降低。1名对象由于急性 HEV 感染和肝炎(Grade 3 ALT)。Cohorts 1, 2和安慰剂组中均有5(83.3%) 名对象出现不良反应，Cohorts 3有1名(16.7%)。Cohorts 1 和 3 均有3名(50%)对象出现独立的3级实验室检测结果异常，Cohorts 2和安慰剂组均有2 (33.3%)名。连续剂量使用的 HBsAg 下降幅度更大，而 Cohorts 2中 3/5受试者实现下降大于 1 log，如下图。

ARB-1467治疗一般耐受良好。单剂量和多剂量后均观察到 HBsAg 下降；三个月 0.4mg / kg 剂量之后的下降大于 0.2mg / kg。这些结果支持进一步对 ARB-1467 在慢乙肝的治疗开发。
编号：SAT-155
A phase 2a study evaluating the multi-dose activity of ARB-1467 in HBeAgpositive and negative virally suppressed subjects with hepatitis B

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七、      Gilead公布TLR7激动剂GS-9620在慢乙肝患者中的肝内免疫应答结果
GS-9620 是一种 Toll样受体7激动剂(TLR7激动剂)，目前正在慢乙肝患者中进行 phase 2 期临床试验。GS-9620治疗引起的肝内应答已经在感染了 HBV 的黑猩猩和土拨鼠模型中被定义。此次2017欧洲肝病年会上公布的是一项在慢乙肝患者中使用 GS-9620 治疗后通过流式细胞术与RNA测序结合细胞分选来表征外周和肝内应答情况结果。
6名使用核苷类似物治疗病毒已获得控制的无肝硬化慢乙肝患者（年龄29-63岁；4名男性2名女性）分别使用1 mg GS-9620 (n = 3),2 mg GS-9620 (n = 1), 4 mg GS-9620 (n = 1) 或安慰剂 (n = 1)进行治疗，每周用药一次，为期7周。搜集患者0周和开始 GS-9620 治疗后第 4, 8,12, 24 和 48 周的血液标本。对18名患者基线和最后一次 GS-9620 用药后24小时的肝组织学情况进行检测。血液和肝脏样本进行免疫表型分析，随后分选各种白细胞亚群使用RNA-Seq进行基因表达分析。
外周血和肝内淋巴细胞的表型显示患者特异性免疫特征。外周血中，接受 2mg 和 4 mg GS-9620 治疗的有2名患者 BDCA-4+ 树突状细胞（DC）比例增加了3倍，但在其他患者中未见变化。激活标记物如CD80，CD86，CD40的表达在任何DC子集上均未增加。2名使用2mg 和 4 mg GS-9620 治疗患者的外周血 CD56bright NK细胞相比开始治疗时产生2-3倍的IFN-γ。GS-9620 治疗没有导致肝内NK细胞，B细胞和T细胞比例的实质性变化。分选免疫细胞亚群的 RNAseq 显示 GS-9620 处理后总肝内 CD3 + T细胞和NK细胞中有明显的干扰素刺激基因（ISG）诱导。相似的，在分选的外周血CD3 + T细胞，NK细胞和B细胞中也观察到ISG诱导。
研究结论认为，通过流式细胞术和RNA测序进行的细胞分选显示，GS-9620诱导慢乙肝患者外周DC频率和NK细胞功能的适度变化。与慢乙肝临床前模型的研究相比，本次研究没有检测到 GS-9620 治疗后引起肝内淋巴细胞组成的变化，尽管通过 RNA-Seq发现在几个肝内和外周淋巴细胞亚群中存在着显着的ISG诱导。对GS-9620的适度外周和肝内反应可能会导致这些患者缺乏抗病毒应答。
编号：FRI-154
Characterization of the intrahepatic immune response ofvirally-suppressed chronic hepatitis B patients to treatment with the oral TLR7agonist GS-9620

八、      强生公布NVR 3-778在HBV感染小鼠模型中6周治疗测序结果
NVR 3-778 是一种用于慢乙肝治疗的正在进行临床开发的衣壳组装调节剂(CAM)。NVR 3-778 的安全性已经在能稳定感染 HBV 的人源化小鼠肝脏中进行评估，感染上HBV后目前已经开始了8-10周的治疗。此次研究的目的是判定使用 NVR 3-778、peg-IFN 或媒介物处理的人源化小鼠的血清 HBV DNA 中核苷酸和相应的氨基酸的差异。
感染了 HBV 基因C型病毒的人源化 uPA/SCID 小鼠使用 NVR 3-778 405 mg/kg BID,peg-IFN 0.025 mg/kg 每周两次或媒介物 BID进行处理。对血清的 HBV DNA 进行扩增并使用 Sanger测序进行测序。核苷酸混合物的群体阈值为25％。
在三个治疗组的小鼠中含有相似的基线病毒载量。媒介组, NVR 3-778 或 peg-IFN 组基线平均血清 HBV DNA 分别为7.8 (0.66, 6.8–8.8), 8.0 (0.54, 7.0–8.5) 和 7.7 (0.70, 6.6–8.7) log copies/ml 。各组6周的处理后病毒载量从基线的下降分别为 2.6 (0.33, 2.2–3.0), 2.0 (0.37, 1.4–2.3) 和−0.04 (0.47,−0.87 - 0.44)。NVR 3-778 组血清 HBV DNA下降幅度要较 peg-IFN 组显著要大(p < 0.05)。NVR 3-778 组有一只小鼠的血清 HBV DNA 下降至检测下限水平以下。NVR 3-778 组从开始至结束进行了全基因组 HBV DNA 测序的有3只小鼠，peg-IFN 组有5只，媒介组有6只。使用 NVR 3-778 处理所有小鼠的测序结果显示基线至第42天的核心蛋白编码区没有序列差异。使用 peg-IFN 处理的则有一只小鼠的 HBV 3090位点出现序列差异（A to T），进而导致 HBV聚合酶编码区 262 位点的 Thr氨基酸（苏氨酸）变为Ser氨基酸（丝氨酸）。
研究结论认为，在感染了 HBV 的人源化小鼠模型中衣壳组装调节剂 NVR 3-778 较 peg-IFN 更能有效的抑制血清 HBV DNA 。所有采用药物治疗的小鼠的病毒载量（HBV DNA）持续下降。使用衣壳组装调节剂 NVR 3-778 进行处理小鼠的 HBV 核心编码区核苷酸序列没有任何改变。全基因组HBV测序分析显示，在6周的治疗后伴随着高 HBV 序列稳定性在人源化小鼠模型中。
编号：FRI-152
No changes in the coding sequence for HBV core protein after 6 weeks oftreatment of HBV infected humanized mice with NVR 3-778

九、      Arrowhead公布乙肝新药ARC-521 Phase 1期临床数据
ARC-520 是一种用于慢乙肝治疗的RNA干扰（RNAi）治疗药物，其仅靶向cccDNA向mRNA的转录过程，在先前的研究中已有该药单药递增剂量的安全性、抗病毒活性研究报道。ARC-521 通过 RNAi 机制靶向 HBV cccDNA 向 mRNA 的转录过程和整合DNA衍生的mRNA转录。在这里，研究人员报告了ARC-521单药递增剂量在健康志愿者中的安全性和耐受性。
6组队列（每组队列包含6名对象）随机按照1：2比例接受0.6, 1.0, 2.0, 3.0,4.0, 5.0 和6.0 mg/kg ARC-521 或安慰剂进行用药。所有受试者在ARC-521给药前2小时用口服抗组胺药和对乙酰氨基酚进行预处理，随后28天均用这种方式进行预处理。药物安全委员会在每个队列的所有受试者在达到用药第8天后批准每次用药剂量升高。健康志愿者给药已经完成，本研究组成部分的 Phase 2a 期研究正在招募HBV患者接受多剂量的ARC-521。
结果显示，24名受试对象接受了ARC-521用药，12名接受了安慰剂用药，总共有33例不良反应报道，安慰剂组有17例。没有严重或重度不良反应事件报道。没有因不良反应事件而出现死亡或退出对象，没有对象因用药剂量而过早的停止用药。47%的ARC-521用药对象和83%的安慰剂组对象报道出现不良反应。没有输注反应或实验室异常报告不良反应。临床上没有出现显著的ALT升高。接受ARC-521的受试者中最常见的不良反应是嗜睡和头痛。
研究结论认为，单剂量的 ARC-521 似乎在高达6 mg/kg的情况下对健康志愿者仍是兼具安全性和耐受性的。目前 ARC-521 在慢乙肝患者中的多剂量研究仍在进行中。
注：该药 Arrowhead 公司已经于去年11月宣布停止研究，而已经入组完毕患者的用药研究目前还在继续，所以，在入组患者没有全面停止用药前，后续还会有相应临床数据发布。
编号：THU-176
A phase 1 study to evaluate safety and tolerability of escalating singledoses of the hepatitis B virus RNA interference drug ARC- 521 in a healthyvolunteer population

十、      Gilead在研乙肝新药KDM5抑制剂 GS-5801 体内研究表现优异
S-5801 是肝靶向药物 GS-080 的前药，是一种赖氨酸去甲基化酶5(KDM5)的小分子抑制剂，目前正在慢乙肝患者中进行phase 1期临床研究。KDM5是组蛋白3（H3K4me3）上二甲基化和三甲基化赖氨酸4的表观遗传学“橡皮擦”。对KDM5 的抑制导致了染色质中 H3K4me3 的逐渐增加，以及原代人肝细胞中 HBV RNA,、DNA、抗原的抑制。吉利德科学公司（Gilead Sciences）的研究人员在食蟹猴中进行了 GS-5801 的药效学（PD）和药代动力学(PK)属性研究。相关研究结果公布在即将召开的2017欧洲肝病学会年会上。
按照0, 0.03, 0.1, 0.3,1, 3, or 10 mg/kg（每个剂量组的n=2-6只猴子）的剂量给予雄性食蟹猴使用 GS-5801，每日一次，为期7天。在给药后通过7天恢复期对来自3mg / kg组的三只猴子进行监测。对于药效学分析，在最终剂量后24小时或恢复期间，从肝脏和PBMCs中提取组蛋白以评估H3K4me3的比例：使用 ELISA 进行总组蛋白3 (H3) 检测。对于药代动力学(PK)分析，通过质谱法对肝脏和血浆中 GS-5801 和 GS- 080 进行测量。
研究结果显示，在7天的用药后，0.03 至 1 mg/kg/日剂量组组猴子肝脏 H3K4me3:H3 比例呈现剂量依赖性增加（1.6-  至 3.7- 倍以上）， H3K4me3:H3 比例在 1 至 10 mg/kg/日剂量组猴子肝脏中达到稳态水平 (3.7- to4.1-fold above vehicle)。在外周血单核细胞(PBMCs)中，所有组的 H3K4me3:H3 比例增加呈现剂量依赖性 (1.2- to 3.4-foldabove vehicle for 0.03–10 mg/kg/日剂量组)。 GS-5801 用药7天后肝脏中 H3K4me3:H3 比例增加要较 PBMCs 中 0.03 to 3 mg/kg 剂量组显著要高, 伴随着肝脏中 GS-080 水平较血浆中更高。在经过7天的恢复期后(3 mg/kg/day 组),肝脏中和PBMCs中 H3K4me3:H3 比例分别下降至基线水平(4.1-fold 至 1.4-fold abovevehicle) 和  (3.2-fold 至 1.7-fold above vehicle)。
研究结论认为，在猴子肝脏和 PBMCs 中 GS-5801 能引起 H3K4me3：H3 比例呈现剂量依赖性增加，在经过7天的恢复期后可以恢复到接近基线水平。跟其肝脏与血浆暴露的高比率一致，GS-5801 能使肝脏中 H3K4me3：H3 比例水平要较 PBMCs 中更大幅度的增加。 GS-5801 引起食蟹猴肝脏中的PD反应（组蛋白甲基化）类似于在感染 HBV 的原代人肝细胞中观察到的用 GS-5801 处理浓度相关的抗病毒活性。
编号：THU-171
In vivo pharmacodynamics of GS-5801, a liver targeted prodrug of a lysinedemethylase 5 inhibitor with antiviral activity against hepatitis B virus

十一、        Benitec公布RNAi乙肝新药BB-103联合PegIFN或NUC用药结果
BB-103 是一种使用RNA干扰（RNAi）技术设计用于慢乙肝治疗的重组腺相关病毒8型(AAV8)载体。该载体使用三个野生型pol III启动子来驱动三个短发夹RNA的表达，每个嵌入在miRNA主链内，以同时靶向HBV病毒RNA上的核心，S抗原和X蛋白区域中的三个保守序列。相当剂量的 BB-101 和 BB-102 可以导致相对低度和中度水平的类抗 HBV shRNAs 表达。
    PhoenixBio (PXB) 小鼠拥有由70%人源化肝细胞组成的嵌合肝脏进而使得其可以感染乙肝病毒。开始时给实验动物使用 BB-101, BB-102 或 BB-103 进行治疗或联合每周两次的 PegIFN，为期90天，或每日使用恩替卡韦。Anti-HBV 活性是通过检测血清 HBV DNA 拷贝数和血清 HBsAg 和 HBeAg 水平来进行的。
    研究结果显示，BB-103 单药治疗70天时，跟未治疗PXB小鼠相比，单剂量的 BB-103 可以使血清 HBV DNA下降1.98 log。同期使用 BB-101 和 BB-102 的血清 HBV DNA 分别下降 0.83 log 和 1.65 log 。而单独使用了PegIFN 或恩替卡韦的同期内血清HBV标志物滴度的下降分别为 2.21 和 2.41 log。BB-103 联合 PegIFN 的血清 HBV DNA 下降 2.85 logs。此外，单剂量 BB-101 联合每日一次恩替卡韦的在56天中下降了3.43 log。更显着的是，单剂量的 BB-102 或 BB-103 加每日一次的恩替卡韦在70天内 HBV DNA 水平居然降到了检测下限以下，意味着大于3.72log的下降。虽然56天的恩替卡韦治疗 HBsAg只降了0.39 logs,而单剂量的 BB-103 用药治疗 HBsAg 却降了2.05 logs，在加用恩替卡韦后 HBsAg 更是降了2.07 log。类似的，BB-103 单药治疗后 HBeAg 水平只降了 1.71 logs，而跟恩替卡韦联用后也只降了 1.71 logs 。
    研究结论认为，在嵌合小鼠模型中，该项研究显示 ddRNAi 药物通过跟 PegIFN 或一味 NUC 药物的联合可以显著的增强抗病毒效果。仅使用两种化合物进行治疗，包括施用单剂量 ddRNAi 化合物加每日恩替卡韦，研究中观察到细胞外 HBV DNA载量下降接近或超过4log，同时实现 HBsAg 相应的下降 2log 。
编号：THU-164
Superior suppression of hepatitis B virus DNA and antigen levels in a chimericmouse model when BB-103, a DNA-Directed RNA interference agent, is coupled withstandard of care drugs

十二、        古巴治疗性乙肝疫苗ABX203（HeberNasvac）II/III期临床最终结果公布
理论上认为，治疗性疫苗可以通过增强免疫应答进而实现对乙肝病毒感染的控制。ABX203 [由古巴基因工程与生物技术中心（CIGB)研制]是一种新的由HBV表面和核心抗原组合而成的疫苗制剂，其使用方法为先滴鼻后皮下/鼻内吸入。ABX203/NASVAC 已经展现出优越的有效性在跟慢乙肝一线治疗药物 PEG-IFNα进行比较时。德国汉诺威医学院、香港大学等研究机构的研究人员进行了一项评估在停用核苷（酸）类似物后治疗性乙肝疫苗 ABX203 能否阻止 HBeAg 阴性慢乙肝患者的病毒复发。
使用NA治疗至少2年后，HBV-DNA 阴性 ALT 水平正常的 276名HBeAg阴性无肝硬化患者被随机的分成接受24周的NA联合ABX203（首先每两周滴鼻一次，共5次，随后进行5次加强的滴鼻/皮下用药）治疗组（n = 184）和NA单药治疗组(n = 92)。在24周后，所有患者的NA均停用，包括联合治疗组。随访时间为24周或直至又必须开始使用NA治疗进行病毒控制。研究的首要目的为观察停用 NA 24周 HBV-DNA 保持在 <40 IU/ml 的比例。
基线情况为，患者平均年龄为50岁，先前使用NA治疗的平均时间为4.78 ±2.37年，94%的为亚洲人种，男性占比72%，57%患者的 HBsAg 水平 >1000 IU/ml。ABX203 疫苗的安全性和耐受性良好，两个治疗臂组中只有2.2%的不良事件发生率（跟药物治疗不相关）。达到研究首要目标的疫苗使用组患者为6.9%，NA单药治疗组为11.7%，p = 0.20。类似的，两组间 ALT 和 AST 值正常(74% vs.80%), HBV-DNA<2000 IU/ml 且 ALT <2xULN (31% vs. 41%) 和HBsAg 下降的患者百分比没有显著差异。ABX 203 没有诱导产生体液免疫反应。不过，引人注目的是，替诺福韦治疗组(>70% 在 12 周) 和恩替卡韦治疗组 (<10% 在 12周)更早发生病毒反弹(HBV-DNA >2000IU/ml)，不管有无使用ABX 203 治疗均对结果没有影响（如图）。  

阅

HBV-lost

这总结的太好了，谢谢楼主

平凡之路123

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楼主觉得哪个最有希望呢？？

newchinabok

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都是撞大运，我和还想问问你，哪个成功

平凡之路123

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好几个没进去人体实验，感觉不像要成功的样子。希望科学家们再接再厉吧。

hunterpt

只研究控制病情的多，能治愈的没一个。

bigben446

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罗氏乙肝新药RG7834两篇文献

newchinabok

我自己发的贴子也只看个大概，懒得当回事