2016美肝年会专题

齐欢畅2

AASLD2016：TAF比TDF对CHB患者的骨矿物质密度影响小

来源：艾兰博曼医学网 时间：2016/11/04
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是替诺福韦（TFV）的一种新型前药，它在血浆中更稳定，而且在TFV比替诺福韦酯富马酸盐（TDF）全身性暴露更低的情况下可以更有效地将TFV递送到淋巴细胞和肝细胞中。在CHB中进行的TAF的3期研究证实，在48周的治疗期，与TDF相比，TAF对骨的影响更小。来自台湾高雄医科大学的科研人员在此次2016AASLD上探讨了总人群和骨质疏松高风险人群，髋关节和脊柱骨矿物质密度（BMD）的生物标志物的变化。

在两个相同设计的TAF的3期研究中（HBeAg+患者的研究110和HBeAg-患者的研究108），患者以2:1随机分配接受TAF 25mg QD或TDF 300mg QD，每种都有匹配的安慰剂。除了双能量X射线吸收测定（DXA）扫描之外，我们还测量了几种骨形成标记物[前胶原1型N端前肽（P1NP）、骨钙素（OC）、骨特异性碱性磷酸酶（BsAP）]、一种骨吸收标志物[胶原1型交联C端肽（CTX）]和一种骨代谢标志物[甲状旁腺激素（PTH）]。使用Spearman相关系数计算在第48周的生物标志物变化和BMD变化之间的相关性。

除甲状旁腺激素外，第48周的骨生物标志物的变化一般都彼此相关。骨形成标志物（P1NP、OC、BsAP）通常都彼此相关（相关系数0.42-0.62；所有的p <0.001），优于吸收标志物CTX（相关系数0.35-0.50；所有的p<0.001）。生物标志物间的最高相关性是P1NP和OC之间（相关系数0.62；p<0.001），而PTH与其它所有生物标志物的相关系数低于0.1。在数据组中与BMD下降相关的骨生物标志物表明，在髋关节和脊柱中，P1NP和OC与BMD下降具有最高相关性（相关系数-0.28至-0.25；所有的p <0.001）。那些骨生物标志物变化更大的患者也在第48周通过DXA证明了更高比例的BMD下降（表），其中TDF治疗的患者比TAF治疗的患者的BMD下降更

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AASLD2016：REP 2139-Ca和PEG-INF联用对HBV/HDV合并感染疗效显著

来源：艾兰博曼医学网 时间：2016/10/27
乙肝/丁肝（HBV/HDV）合并感染是一个重要的未满足的医疗需求，导致肝脏疾病的快速进展且没有批准的药物。核酸聚合物（NAP）REP 2139能阻止HBsAg释放，可以消除慢性乙肝和HBV/HDV合并感染的血清HBsAg。

来自加拿大Replicor公司的科研人员在此次2016AASLD上报道了最新研究进展。他们在正在进行的II期概念验证REP 301研究中（NCT02233075），以12名HBV/HDV合并感染的白人患者作为受试对象，评价了REP 2139-Ca与聚乙二醇干扰素α-2a（peg-INF）联合疗法的安全性和抗病毒疗效。将提交更新的安全性和有效性数据，以及本试验的初步随访结果。

患者通过静脉滴注每周接受一次500mg REP 2139-Ca（钙螯合物），疗程15周。接下来是15周的减少剂量的联合治疗，采用250mg REP 2139-Ca和peg-INF（180ug SC qW）。然后患者过渡到为期33周的pegINF单药治疗。使用标准检测法每两周测量HDV RNA、HBV DNA、HBsAg和抗HBs（Robogene RT-PCR、雅培RealTime HBV、雅培Architect）。初步的随访评估安排在停止所有治疗后的4、12和24周。

REP 2139-Ca单药治疗在6例患者中达到HBsAg减少量> 5logs（均< 1 IU / ml），3例患者达到~ 3logs、3例患者达到~ 0.5–1.5logs。去除REP 2139-Ca并延续使用peg-INF后，仅在6例血清HBsAg > 1 IU/mL的患者中出现血清HBsAg水平反弹。在治疗期间，10例患者变的检测不到HDV RNA。在2例HBsAg减少量较少的患者中，去除REP 2139-Ca几周后HDV RNA反弹。仅在开始使用peg-INF时血清HBsAg < 1 IU/mL的患者中，观察到peg-INF暴露后血清抗HBs滴度快速升高（5000 - 80000 mIU/ml）和发生肝炎。6例患者目前已经达到了12周的随访期，在那些在治疗结束时实现了HBsAg消失和大量抗HBs滴度的患者（4/6）中，停止治疗12周后都保持了对感染的控制（HBsAg < 0.01 IU / ml、维持抗HBs滴度、检测不到HDV RNA和HBV DNA＜10 IU/mL）。

联合接受REP 2139-Ca和peg-IFN的患者可以清除HBsAg和HDV RNA，随着peg-INF的引入可以产生大量抗HBs滴度。血清HBsAg < 1 IU/mL的降低可能与提高的peg-INF抗病毒疗效相关。所有治疗结束后的12周随访数据表明，HBsAg消失可能与持续的HDV RNA抑制相关，说明基于REP 2139-Ca的联合疗法具有治疗慢性乙肝/丁肝合并感染的潜力。

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AASLD2016：升级版替诺福韦（TAF）比TDF对CHB患者肾功能影响更小

来源：艾兰博曼医学网 时间：2016/10/17
替诺福韦（TDF）治疗可获得较高的病毒学抑制率且没有相关耐药报道；然而它的应用与eGFR随时间推移的下降有关。在慢性乙肝（CHB）中关于替诺福韦（TAF）的3期临床研究显示，治疗48周后，与TDF相比，TAF的eGFR下降较少。在此次2016AASLD上，英国伦敦国王学院医院的研究人员进一步确定了TAF比TDF对临床肾功能的益处。

两个设计相同的关于TAF的3期临床研究（研究110在HBeAg阳性患者中，研究108在HBeAg阴性患者中），按2:1随机分配患者接受TAF 25 mg QD或TDF 300 mg QD，并且每个都有匹配的安慰剂，疗程为96周。96周后，患者接受48周的开放标签的TAF。用Cockcroft-Gault计算包括eGFR在内的肾功能参数，并且在整个研究期间评估CKD-EPI。根据NKF KDOQI指南对慢性肾脏疾病（CKD）分期进行分类（1期：eGFR ≥90mL/min；2期：eGFR 60-90 mL/min；3期：eGFR 30-59 mL/min）。评估了肾脏疾病危险因素，包括高龄（年龄≥50岁）和合并高血压（HTN）、心血管疾病（CVD）、糖尿病（DM）。采用后向逐步法进行了多因素分析。

结果显示，两项研究中TAF和TDF组间的基线人口统计学对肾脏疾病的危险因素普遍均衡。在第48周时，使用TAF治疗的患者在48周治疗期内，肌酐（TAF平均变化0.01 mg/dL，TDF变化0.02 mg/dL；P＝0.012）和eGFRCG（TAF平均变化-1.2 mL/min；TDF变化-5.4 mL/min；P＜0.001）的变化较小。eGFRCG减少值>25%的患者数量，TDF组也比TAF组多（14.5% vs 8.7%，P＝0.002）。考虑CKD的分期，在48周时有更高比例的TDF治疗的患者的肾功能恶化程度高一个或多个阶段（10.6% vs 6.7%；P = 0.002；表）。在肾脏疾病高风险的患者中（高龄和合并HTN、CVD或DM），与TAF治疗的患者相比，更多的TDF治疗的患者肾功能恶化。根据CKD分期的肾功能恶化的多因素分析显示，较低的基线eGFR、较低的基线BMI和年龄≥50岁是独立预测因素。

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AASLD2016：基于PEGIFN的联合疗法或能使慢乙肝获得较高的HBsAg阴转率

来源：艾兰博曼医学网 时间：2016/10/17
聚乙二醇干扰素alfa-2a（pegIFN）和一个核苷（酸）类似物联用可以取得比单药治疗更高的HBsAg转阴率。然而，这种治疗方案的HBsAg长期持续消失情况尚不清楚。来自荷兰阿姆斯特丹胃肠病学和肝病学系学术医疗中心的研究人员在此次2016AASLD上发表的研究中，调查了采用PegIFN和阿德福韦联用的慢性乙肝（CHB）患者的5年研究结果。

最初的研究包括了92例CHB患者。在基线时，患者（44例HBeAg阳性，48例HBeAg阴性）HBV DNA水平＞100000 c/mL（17182 IU/mL），ALT水平或活动性肝炎的组织学标志升高。患者每周一次180 mcg pegIFN alfa-2a、每天10 mg阿德福韦，疗程48周。在长期随访期内，每年都进行常规体检和实验室检查。在随访5年时，还有70例患者（32例HBeAg阳性，38例HBeAg阴性）。

结果显示，在第5年时，19%（32例中的6例）的HBeAg阳性患者和16%（38例中的6例）的HBeAg阴性患者HBsAg消失，没有观察到血清学转换。HBeAg阳性患者的HBsAg 消失的5年累计Kaplan-Meier预测为17.2%，HBeAg阴性患者为19.3%（图）。这16例HBsAg 消失的患者中，12例达到随访终点；2例死亡，2例失联。16例HBsAg 消失的患者中，有14例抗HBs抗体阳性（> 10 IU/L）。在5年随访结束时，32例HBeAg阳性患者中的2例和38例HBeAg阴性患者中的5例有持久的联合应答（HBV DNA＜2000 IU/mL、ALT正常、HBeAg阴性，排除再治疗的患者和HBsAg消失的患者）。第5年时，再治疗的累计Kaplan-Meier预测为60%。

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AASLD2016：升级版替诺福韦——CMX157体内用药表现出色

来源：肝脏巴士（HeparBus）微信 时间：2016/10/12



CMX157 是无环核苷膦酸酯泰诺福韦（TFV）的一种新型前体药物。通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的 自然脂类吸收路径，该药的口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，在细胞内将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生 作用。在老鼠中进行的单剂量研究显示 20mg/kg CMX157 表现出高达86%的肝脏首过效应。该项实验同时还进行了其他 临床前安全性，ADME和早期毒理研究，这些研究结果引导了临床项目的开发。此次在2016AASLD上公布的是关于该药的多剂量研究，研究旨在评估CMX157的安全性、药代动力学和抗病毒效用。

在 phase 1期研究中，按照5, 10, 25, 50,100 mg CMX157多剂量递增顺序序贯的给10名健康对象按照8:2（安慰剂活 性对照）比例随机的给予药物口服。在概念验证研究中，按照5, 10, 25, 50,100 mg CMX157多剂量递增顺序序贯的给 12名慢乙肝患者按照10:2比例随机的给予CMX157、替诺福韦（Viread）口服。使用已验证的 LC-MS/MS 法检测血浆 CMX157、替诺福韦浓度。血清HBV DNA 水平使用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HBV Test v2.0 进行检测。

研究结果显示，在5mg, 10mg 和 25mg 队列的健康志愿者初步研究数据显示CMX157可以被快速的吸收并清除。各队列 校正后的tmax 和 t1/2 范围如下：2.4-3.6hr 和 1.09-1.3hr。血浆暴露, CMX157 的 AUC0-24h 和 Cmax 呈现剂量相 关。AUC0-24h 和 Cmax范围为 9.05-60.55 hr*ng/mL 和 3.12-27.13ng/mL。安全性结果，截止目前，显示CMX157的耐 受性良好，并没有不良反应，没有因药物严重不良反应而停药的事件发生，没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应 事件。总的来说，各队列患者的不良反应发生率和实验室检查结果异常是相似的。所有不良反应事件均为轻度，其中流鼻涕和头晕为最常见。

研究结论认为，在这些研究中 CMX157 的耐受性和安全性良好。与肝脏靶向途径一致，母体药物和代谢物的全身暴露 是较低的。由于其优越的安全性条件，药代动力学条件和体外抗病毒结果，对该药用于慢乙肝患者的更深入临床研究有了保证。

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好像看到点希望了

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http://www.alabmed.com/content-134-3527-1.html